目的:蜜丸是在傳統(tǒng)劑型中被沿用至今并且仍具有廣闊應用市場的劑型,其工藝流程相對簡單,且蜜丸制備及成型過程中大部分工藝參數(shù)處于經(jīng)驗式判斷階段,主觀性強,缺乏量化指標,難以控制蜜丸成型過程以及保證成型質量的穩(wěn)定均一。本研究以六味地黃丸為模型藥物,采用現(xiàn)代分析測試技術以及數(shù)學模型擬合手段,對蜜丸成型過程中各環(huán)節(jié)進行量化研究,并建立相應數(shù)學預測模型,以期為蜜丸生產(chǎn)過程的量化表征以及物料-丸塊、丸塊-丸粒物理特性參數(shù)的預測提供實驗依據(jù),對指導蜜丸制備,優(yōu)化原輔料配比和提高蜜丸成型質量有促進作用。方法:本實驗借助現(xiàn)代物性測試儀器,如旋轉流變儀、質構儀、激光粒徑儀等,實現(xiàn)中藥藥粉、煉蜜、中間體丸塊以及蜜丸成品的物理特性參數(shù)量化表征;采用多重多元回歸等現(xiàn)代數(shù)據(jù)分析手段,建立藥粉粉體特性、煉蜜特性、丸塊物理特性、及終產(chǎn)品丸粒物理特性的相關性,具體如下:(1)原輔料物理特性量化表征:按照傳統(tǒng)工藝共煉制88批蜂蜜,采用流變儀判斷煉蜜流體類型并對黏度進行測定;以六味地黃丸為模型藥物,采用串料粉碎法按處方比例進行粉碎,采用振實密度儀、激光粒度儀、休止角測定儀對藥粉粉體學特性、含水量等指標進行測定,為后期建立藥粉物理性質的參數(shù)范圍做準備。(2)丸塊及丸粒物理特性表征:以質構儀壓縮測試方法表征丸塊、丸粒的物理特性。通過對質構曲線的分析、文獻查閱、測試條件可行性摸索,篩選出丸塊硬度、粘附性、彈性、回復性、壓縮做功、正向做功、粘附性做功7個物性參數(shù),用丸粒的硬度、粘附性、彈性、回復性、壓縮做功、正向做功6個參數(shù)表征丸粒物理特性。(3)模型擬合:針對蜜丸成型過程中藥粉、煉蜜、丸塊、丸粒的量化物理參數(shù),以多重多元回歸分析進行模型擬合,建立預測模型,并通過擬合相關系數(shù)R2,預測殘差平方和PRESS對模型優(yōu)劣進行判斷,檢驗模型預測性。(4)煉蜜黏度快速測定:采用近紅外光譜分析技術測定88批蜂蜜光譜圖,結合流變儀測定煉蜜黏度值,以OPUS7.5光譜定量分析軟件建立黏度的定量模型以及煉蜜等級劃分,并進行驗證。結果:(1)原輔料物理特性量化表征:采用流變儀測定煉蜜黏度,結果與傳統(tǒng)經(jīng)驗判斷的嫩蜜、中蜜、老蜜黏度存在一致性,且流變儀測定蜂蜜黏度,準確性好,重復性高,可以準確量化。通過對三種粉末粒徑、休止角、堆密度和松密度測定,實驗表明:微粉粒徑越小,粒徑分布范圍越集中,分布較均勻;其中休止角與藥粉粒徑成負相關,振實密度與松密度與粒徑成正相關。通過對藥粉粉體學性質的定量描述,取代主觀性較強的經(jīng)驗式判斷,為后期研究藥粉特性與丸塊物性參數(shù)之間的數(shù)學模型做準備。(2)丸塊物理特性表征及“物料—丸塊”物性數(shù)學模型建立:首先對質構儀的測定參數(shù)進行優(yōu)選,根據(jù)變異系數(shù)的大小表征測定條件的優(yōu)劣,篩選出最佳測定條件。而后采Plackett-Burman實驗篩選蜜丸合均過程顯著影響的因素,以篩選出來的顯著因素為自變量,丸塊硬度、粘附性、彈性等質構特性為因變量,采用全析因設計實驗將以上各水平各因素進行混合,制備不同的丸塊,然后對丸塊的硬度、粘附性、彈性等質構特性進行測定。利用多重多元回歸分析的方法建立“物料—丸塊”物性數(shù)學模型,采用主成分回歸和偏最小二乘回歸對模型進行改進。在預測丸塊物理特性模型中,丸塊硬度、粘附性、彈力、回復性、壓縮做功、正向做功、粘附性做功的 PRESS 分別為 0.057,0.056,0.065,0.064,0.030,0.018,0.12,擬合相關系數(shù) R2 分別為 0.7897,0.7833,0.9651,0.7869,0.7774、0.7782、0.9166,結果表明所建模型較為穩(wěn)定。(3)丸粒物理特性表征及“丸塊—丸粒”物性數(shù)學模型建立:采用全析因設計實驗將各因素水平進行混合,按照塑制法進行丸粒制備,然后對丸粒的硬度、粘附性、彈性等質構特性進行測定。以多重多元回歸分析的方法建立“丸塊—丸�！蔽镄詳�(shù)學模型。在預測丸粒物理特性模型中,丸粒硬度、粘附性、彈力、回復性、壓縮做功、正向做功的 PRESS 分別為-0.1690,-0.1488,-0.1397,-0.5087,-0.0817,-0.0271,擬合相關系數(shù) R2分別為 0.8480,0.7423,0.7332、0.7076,0.8485,0.6877,由擬合相關系數(shù)R2和預測殘差平方和PRESS可知,預測模型較理想。即多重多元線性回歸分析適合蜜丸生產(chǎn)過程中丸塊、丸粒物理性質預測。(4)通過近紅外光譜法以流變儀測定的黏度為濕化學值建立蜂蜜黏度定量模型。在定量模型中,校正均方根誤差RMSEE為0.084,相關系數(shù)R2為99.79,內部交叉驗證RMSECV為0.089,決定系數(shù)R2為99.74。驗證集的RMSEP為0.085,R2為99.55,結果表明樣品的預測值與實際值之間有較好的相關性,且誤差較小,可以實現(xiàn)對煉蜜黏度的預測。煉蜜等級鑒別分析顯示,不同煉蜜之間界限較明顯,有明顯的聚類現(xiàn)象,初步確定煉蜜的范圍為嫩蜜:200～400mpas,中蜜:500～1900mpas,老蜜:2000～6000mpas。結論:本課題以六味地黃丸為模型藥物,量化表征蜜丸生產(chǎn)過程中原輔料、中間體、成品的物理特性參數(shù)。采用流變儀實現(xiàn)以黏度為指標的煉蜜物理特性量化表征;利用激光粒徑儀等客觀描述藥粉特性;利用質構儀表征中間體丸塊、成品丸粒的物理特性。以多重多元線性回歸方法建立蜜丸制備過程中物料-丸塊、丸塊-丸粒物性參數(shù)關聯(lián)關系的數(shù)學模型。并通過近紅外光譜分析建立不同等級煉蜜黏度模型,實現(xiàn)煉蜜黏度快速測定。通過此研究可為蜜丸工藝的經(jīng)驗式判斷向科學量化轉變提供實驗依據(jù),有利于建立蜜丸制備由模糊向精準控制的質量控制體系;預測模型的創(chuàng)建對指導蜜丸生產(chǎn),優(yōu)化原料配比和提高蜜丸成型質量具有重要的現(xiàn)實意義。
【學位單位】：中國中醫(yī)科學院
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2019
【中圖分類】：R283.6
【部分圖文】：

傳統(tǒng)蜜丸的制備工藝采用塑制法，為中藥細粉加適宜的粘合劑，混合均勻，??制成軟硬適中、可塑性大的丸塊，再依次制丸條，分粒、搓圓而成丸粒的制丸方??法。其工藝流程相對比較簡單，如圖２所示。??粉碎?￣?￣ＩＩ￣?￣?ｐ｜????制?制?ｇ?ｇ??一丸一一丸一?２?—?２?—??ｉＪｈ??ｊＴＴＩ??嫩中老??蜜蜜蜜??圖２．蜜丸制備工藝流程圖??２．２蜜丸制備過程中注意的問題??以塑制法制備蜜丸過程中有三個關鍵工藝，分別為藥材粉碎、蜂蜜煉制、合??坨和擠出過程。??藥材粉碎：藥材粉碎程度越高（即藥粉越細），藥粉的表面積越大，蜂蜜與??藥粉混合時，藥粉對蜂蜜的水分吸附量相對增加，蜜丸硬度增加；藥粉含水量影??響固定蜜量，進而影響蜜丸硬度；藥粉的含水量越大，蜂蜜向藥粉擴散的水分越??少，蜜丸中的含水量越大，蜜丸硬度下降；藥粉的含水量越少，蜜丸的硬度越大??［１Ｑ】。在粉碎過程中，同時應該根據(jù)中藥材自身質地、所含化學成分、貴重與否、??使用方法等采用適宜的方法進行粉碎，通常以過１００？］２０目篩為宜，必要時采用??串料粉碎、串油粉碎等【＂］

圖４．實驗技術路線圖??

在恒溫條件下（６０°Ｃ），采用剪切速率模式對不同黏度的蜂蜜進行剪切速率掃??描測試。在剪切速率范圍為１０？７０ｓ－１；應變幅度為０．１％的條件下，測定剪切速率??（／）與剪切應力（ｒ）的關系，如圖１－１．??ａｉｉ?１?，．？？）???—??ｐ．－．！?？?？?ｆ?ｆ?ｒ?＾?ｆ?ｆ?＾?＾?Ｔ?＾?＾?？?１??－?，。，???ｔｊ?二．…門…＂…１－？＝ｔ＝ｔ＝｜??Ｄ?＊?？?＊?丨?Ｂ?Ｚ?？?？?＊?？?？?Ｃ?？?ｗ?ＨＪ?０?Ｓ?１０?ＩＳ?２０?艿?３０?３５?４０?４Ｓ?ＳＯ?？?６０?６Ｓ?？■?７０??＊＂?Ｓｈ？ｓ＞?Ｒａｔ＊?ｙ?＿??圖１－１煉蜜剪切速率－剪切應力曲線?圖１－２剪切速率與黏度的變化關系??由圖１－１所示，不同黏度樣品的剪切速率與剪切應力呈直線關系（正比），??符合牛頓流體流動特性曲線１８７Ｌ根據(jù)牛頓黏性定律，直線斜線的倒數(shù)為黏度，結??合圖１－２，證明黏度是－個常數(shù)，不隨剪切速率的變化而變化，綜上所述，該實??驗所煉制的�。蔚某潭鹊臒捗劬鶠榕ｎD流體。??１．５．２溫度對煉蜜黏度的影響??蜂密黏度隨溫度影響較人，該實驗對溫度一黏度進行考察。Ｗ定剪切速率，??采用變溫模式對不Ｍ黏度的蜂蜜進行剪切速率掃描測試。在溫度范丨ＩＩ為６０？８０°Ｃ；??應變幅度為０．１％的條件下，測定煉蜜黏度（；／）與溫度（／’）的關系，實驗結果??如圖１－３．??
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本文編號：2841909