發(fā)布時(shí)間：2020-05-24 21:41

【摘要】：腫瘤是威脅全球人類健康的主要疾病之一,藥物化療在治療腫瘤的過程中有著極其重要的作用。但是在腫瘤的化療過程中,由于化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的低選擇性,往往容易產(chǎn)生很大的毒副作用。所以,尋找低毒高效的抗腫瘤藥物成為當(dāng)今化療藥物研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。鬼臼毒素是從植物鬼臼中分離得到的具有抗腫瘤、抗炎和抗病毒效果的木脂素類化合物。但是由于其毒性及副作用太大、水溶性差等缺陷限制了其在臨床上的使用。研究者們以鬼臼毒素為先導(dǎo)化合物,對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了大量的修飾,合成或半合成出了許多鬼臼毒素衍生物。其中的一些衍生物例如依托泊苷(Etoposide,VP-16)以及替尼泊苷(Teniposide,VM-26)都表現(xiàn)出了較強(qiáng)的抗腫瘤活性,成為目前臨床上常用的抗腫瘤藥物。但是,在臨床使用過程中發(fā)現(xiàn)這兩種藥物仍然有著較差的水溶性、毒副作用大等缺點(diǎn)。因此,獲得毒副作用小,水溶性良好的鬼臼毒素類化合物是我們研究的主要方向。本課題在分析了大量鬼臼毒素類化合物結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上,發(fā)現(xiàn)4β-胺取代的表鬼臼毒素衍生物具有良好的抗腫瘤活性和水溶性,同時(shí)基于腫瘤細(xì)胞異于正常細(xì)胞的低氧、低pH、高還原酶活性以及藥物釋放體系分子的電性結(jié)構(gòu)和空間結(jié)構(gòu)的差異等特性,運(yùn)用藥物設(shè)計(jì)里的“拼合原理”,設(shè)計(jì)合成了一系列的鄰硝基芳酰-4β-胺取代表鬼臼衍生物。通過取代、水解、酯化等反應(yīng)合成了供電子效應(yīng)組、吸電子效應(yīng)組、空間效應(yīng)組和綜合效應(yīng)組目標(biāo)化合物20個(gè),并通過1H NMR、13C NMR以及ESI-MS確證了結(jié)構(gòu)。用MTT法研究合成的化合物對(duì)細(xì)胞增殖的抑制活性,檢測(cè)結(jié)果表明:所合成的化合物對(duì)正常細(xì)胞WI-38的抑制效果均顯著低于陽性對(duì)照藥VP-16,其中化合物2b和2d對(duì)三種腫瘤細(xì)胞抑制效果基本可以與陽性對(duì)照藥VP-16相媲美,說明化合物2b和2d相對(duì)正常細(xì)胞來說對(duì)腫瘤細(xì)胞有高度選擇性增殖抑制作用;AnnexinV/PI雙染凋亡細(xì)胞檢測(cè)表明:化合物2b和2d對(duì)Hela均產(chǎn)生凋亡誘導(dǎo);PI染色法檢測(cè)細(xì)胞周期實(shí)驗(yàn)表明化合物2b和2d明顯降低Hela細(xì)胞G0/G1期、增加G2/M和S期,目標(biāo)化合物對(duì)Hela細(xì)胞G2/M期阻滯。
【學(xué)位授予單位】：蘭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R284;R285

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2679030