發(fā)布時間：2017-07-21 02:01

  本文關鍵詞：二氫吡啶噻唑啉酮類衍生物的合成及生物活性評價

  更多相關文章： EGFR HER-2 抗癌 吡啶 吡唑 噻唑啉酮 分子對接 3D-QSAR

【摘要】：伴隨著研究的發(fā)展,癌癥的臨床治療已進入到了分子靶向性治療這樣一個新的發(fā)展的階段,與傳統(tǒng)的化學治療相比,具有更好的選擇性和更低的毒性。受體蛋白酪氨酸激酶(RTKs)在調節(jié)惡性細胞轉化的信號轉導途徑中起到重要的作用。表皮生長因子受體(EGFR)激酶,是一種由配體誘導二聚化激活的跨膜PTK,在外受體功能區(qū)被表皮生長因子和轉化生長因子激活后,經過跨膜區(qū)從而誘導細胞內酪氨酸激酶(TK)功能區(qū)的自磷酸化,致使癌細胞增殖、活化和轉移,并且還刺激腫瘤誘導的新生血管形成,包括頭頸癌,肺癌,膀胱癌,腎癌,乳腺癌和前列腺癌等。因此,EGFR酪氨酸激酶是在新型抗癌藥物研究中的一個非常有吸引力的靶點。RTK家族包括4個跨膜受體酪氨酸激酶,分別是HER1(EGFR, erb-1)、 HER2 (erb-2)、HER3 (erb-3)以及HER4 (erh-4)。在這些激酶中,EGFR和HER-2是目前癌癥研究中最熱的靶點,他們的超表達或異�；罨３Ｒ鸢┘毎膼盒赞D移,例如非小細胞肺癌癥(NSCLC),前列腺癌,乳腺癌,胃癌,結腸癌和卵巢癌等。那些能夠通過結合EGFI或HER-2激酶內部的ATP,從而起到抑制EGFR和HER-2效果的化合物,有作為新型抗癌藥物的能力。許多EGFR抑制劑,比如第一代EGFR抑制劑吉非替尼和埃羅替尼已經被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準治療非小細胞肺癌癥病人。拉帕替尼作為一種雙向可逆的EGFR和HER-2抑制劑已經被批準用于乳腺癌的治療。阿法替尼和Dacomitinib是兩類可能連接半胱氨酸797殘基的候選藥物,作為最有前景的第二代EGFR抑制劑已經進入了臨床III期研究。在以往的研究中,毗啶衍生物因為其生物活性和其潛在的應用被選定為藥理學試劑。隨著具備抗炎、解熱作用的吡啶類化合物的不斷發(fā)現(xiàn),該類化合物因具有高效、低毒以及其吡啶環(huán)上取代基變換的靈活性而廣泛應用于醫(yī)藥領域。另外,吡唑在抗癌方面的應用最近已經引起了人們的重視。近期,我們發(fā)現(xiàn)了一系列新型的有硫脲骨架的毗唑衍生物,該類物質靶向作用于EGFR激酶,有很強的抗癌活性。噻唑啉酮和它們的衍生物由于多樣的生物活性,如抗炎、抗微生物、抗增殖、抗病毒、抗驚厥、抗真菌和抗細菌等活性多年來已引起持續(xù)的關注。近年來,噻唑啉酮衍生物因其具有的抗腫瘤活性使其成為一個新的熱點。例如,噻唑啉酮含苯并噻唑基團已被havrylyuk等人證明白血病,黑色素瘤,肺癌,結腸癌,卵巢癌,中樞神經系統(tǒng),腎癌,前列腺癌和乳腺癌細胞系中的抗癌活性。除此之外,許多吡唑或噻唑啉酮衍生物還被報道了它們有效的生物活性和低毒性。通過這些報道的鼓勵,我們設計并合成了更新型的抗癌物質,包含吡啶,吡唑和噻唑啉酮的化合物及其衍生物。一系列二氫吡啶噻唑啉酮類衍生物(4a-4r)作為EGFR和HER-2激酶抑制劑以及腫瘤細胞抗增殖劑被設計、合成并測定生物活性。我們已經對這些化合物進行了質譜和核磁共振檢測。另外,我們培養(yǎng)出化合物4m的單晶,用單晶X射線衍射技術測定了它的晶體結構。這些化合物中,4o展現(xiàn)出最有效的酶抑制活性,EGFR和HER-2的IC50值分別為0.099μM和3.26μM(陽性對照Erlotinib對EGFR和HER-2的IC50分別為0.03μM和0.14μμM)。同時化合物4r在抗腫瘤細胞增殖方面也表現(xiàn)出較高的抑制性,其對于B16-F10,HeLa和MCF-7的ICso值分別為0.09μM,0.29μM和0.56μμM(陽性對照Gefitinib和Celecoxib對B16-F10,HeLa和MCF-7的IC50分別為0.10μM,1.59μM,6.70μM以及5.28μM,7.51μM,7.01μM)。為了進一步探索目標化合物可能的作用機制,我們進行了計算機模擬對接實驗并建立了3D-QSAR模型,并將結論列于本論文。
【關鍵詞】：EGFR HER-2 抗癌 吡啶 吡唑 噻唑啉酮 分子對接 3D-QSAR
【學位授予單位】：南京大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R914.5
【目錄】：

• 縮略語表5-6
• 摘要6-8
• Abstract8-11
• 第一章 文獻綜述11-28
• 1.1 EGFR和HER-2抑制劑的研究進展11-16
• 1.2 吡唑類化合物的研究進展16-22
• 1.3 噻唑類化合物的研究進展22-28
• 第二章 二氫吡啶噻唑啉酮類化合物的化學合成和生物活性評價28-42
• 2.1 實驗儀器及試劑28-29
• 2.2 目標化合物的合成實驗29-39
• 2.3 單晶X-射線衍射分析39-42
• 第三章 二氫吡啶噻唑啉酮類化合物抗腫瘤活性研究及評價42-58
• 3.1 體外抗腫瘤細胞增殖活性實驗42-44
• 3.2 體外抑制EGFR和HER-2激酶活性測試步驟44-46
• 3.3 模擬分子對接實驗46-50
• 3.3.1 Discovery Studio分子對接模擬設計簡介46-47
• 3.3.2 模巧分子對接實驗47-50
• 3.3.2.1 實驗軟件及蛋白47-48
• 3.3.2.2 實驗步驟48-50
• 3.4 3D-QSAR模型50
• 3.5 結果與討論50-58
• 參考文獻58-65
• 碩士期間發(fā)表論文及申請專利情況65-66
• 致謝66-67

【參考文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前2條

1 梁誠;喹啉及其衍生物的開發(fā)與應用[J];四川化工;2004年04期

2 張敏;表皮生長因子受體與酪氨酸激酶抑制劑在腫瘤防治中的應用進展[J];中國癌癥雜志;2003年03期

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本文編號：570904