本文關鍵詞：鹽酸椒苯酮胺代謝產物M6的合成及藥代動力學研究

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【摘要】：研究背景鈣增敏劑作為增加鈣敏感性為主的正性肌力藥,兼具強心和擴血管作用,其強心作用主要通過增加心肌收縮蛋白對Ca2+的敏感性,而較少增加細胞內[Ca2+],從而減少心律失常、避免Ca2+超載等副作用。鈣增敏劑的發(fā)現(xiàn)為心力衰竭疾病的治療提供了一個新途徑,開創(chuàng)了抗心力衰竭藥物研究的新領域。關于鈣離子增敏劑的臨床前研究較少,目前僅有芬蘭Orion公司的levosimendan主要應用于常規(guī)療法效果欠佳的急、慢性心衰上,鈣離子增敏劑的開發(fā)和研究可進一步促進基礎研究者了解鈣離子增敏機制,同時為探索增敏劑應用于治療心力衰竭或其他臨床缺血性疾病治療提供重要的參考依據(jù)。鹽酸椒苯酮胺(Piperphentonamine hydrochloride,PPTA)是我國原始創(chuàng)新的鈣增敏劑類化合物,已獲多項國內外發(fā)明專利授權。實驗表明PPTA可增加肌鈣蛋白與Ca2+的親和力、抗心肌缺血/再灌注損傷及Ca2+超載、開放鈣敏感的鉀通道、促進Na*通道失活等作用。近期發(fā)現(xiàn)PPTA可保護全腦缺血/再灌注損傷大鼠、保護OGD致?lián)p傷PC-12細胞,結果表明,PPTA可減低OGD致?lián)p傷PC-12細胞LDH、iNOS、bax/bcl-2比值及caspase-3表達,表現(xiàn)為抗凋亡、抗過氧化特征。預實驗發(fā)現(xiàn),PPTA在體內可代謝成多種活性物質,其中M6作為鹽酸椒苯酮胺的主要代謝產物之一,其分子結構尚未驗證,對于M6的活性代謝產物的具體臨床前研究尚無開展,包括其合成路線,藥物藥代動力學及藥效學研究等,M6的進一步研究探索可為PPTA的開發(fā)及臨床應用提供新的考慮。本課題立足于M6的合成路線設計,結構驗證,藥代動力學及初步細胞藥效展開,以期望開發(fā)M6新的作用靶點,探索M6保護體內重要器官的新方向。本實驗分為五個部分,第一部分旨在設計及合成M6路線,通過質譜核磁分析確證M6的結構,為更了解M6與PPTA在結構中的差異。第二部分采用HPLC-UV測定方法生物樣品內M6的含量,通過尋找合適內標物、合理的流動相比例及成分及波長檢測等,成功建立了穩(wěn)定、簡便、快速的含量測定方法,用于研究M6在血漿樣品及器官組織中濃度檢測。第三部分進行高中低濃度劑量M6在大鼠中血漿藥代動力學研究,同時高濃度劑量尾靜脈注射M6,檢測M6在組織器官中分布,研究M6在大鼠體內的分布特點。第四部分旨在研究M6在人、大鼠、豬血漿蛋白結合率,通過檢測M6在血漿中游離濃度,評估各種屬中的血漿蛋白結合率。第五部分通過培養(yǎng)PC-12細胞、原代新生乳鼠心肌細胞及神經元細胞,制備OGD損傷(氧糖剝奪試驗損傷)模型模擬在機體內缺血缺氧的條件,對各類細胞產生損傷,CCK8法檢測損傷條件后恢復高糖,氧氣環(huán)境后,各類細胞的生長狀態(tài),為研究M6是否有機會應用在心肌缺血再灌注損傷或大腦缺血再灌注損傷提供參考,以期開發(fā)出有效的對缺血再灌注損傷具有保護性作用的新藥。第一部分鹽酸椒苯酮胺代謝產物M6的合成及鑒定研究實驗目的建立合理的、科學的M6合成路線,通過質譜核磁分析并確證M6分子結構,對比原藥PPTA的結構差異實驗方法甲醇溶解PPTA后,加入一定量Pd-C,Ph2S。室溫25℃常壓反應約7小時后,加熱濃縮溶劑至200mL,放置結晶后,取母液至于冰水浴條件下,分批加入硼氫化鈉,加入飽和的碳酸氫鈉水溶液,400mL乙酸乙酯,攪拌三十分鐘,并用400mmL乙酸乙酯再萃取一次,無水硫酸鈉干燥,得黃色油狀物,加入適量鹽酸乙醇溶液,刮擦得固體；加入95%7,醇溶解過濾,用甲醇加熱使其溶解。放入冰箱5小時后過濾,得濕重樣品。重復操作,得目標產物對照品。分別取目標產物進行質譜核磁分析。實驗結果過渡體M1核磁共振氫譜數(shù)據(jù)：1H NMRδ:2.66-2.78 (m,7H),2.94 (t, J=8.4 Hz,2H),3.04 (t, J=7.2Hz,2H),3.19-3.22 (m,3H),3.32-3.35 (m, 1H),5.98 (s,2H),6.67(d, J=8.8 Hz,2H),6.74(dd, J=1.6,8. OHz,1H), 6.89(d, J=8.0 Hz,1H),6.90(d, J=1.6 Hz,1H),6.98(d, J=8.8 Hz, 2H),9.23(s,1 H),10.80 (s,1 H).過渡體M1核磁共振碳譜數(shù)據(jù)：13C NMR δ:28.03,29.07,36.10,43.88, 49.60,55.89,100.86,108.34,109.13,115.10,121.79,129.00,130.61, 130.81,146.01,147.38,155.52,206.73.過渡體M1質譜數(shù)據(jù)：ESI-MS:m/z 356.2[M+H]+; HRESI-MS: C21H25NO4+H ([M+H]+)實測值為356.1858。M6核磁共振氫譜數(shù)據(jù)：1H NMRδ:1.57-1.63(m,1H),1.73(m,1H), 1.85(m,1H),2.44-2.60 (m,3H),2.75(s,3H),2.95 (t, J=8.4 Hz,2H), 3.16-3.23(m,4H),3.48(s,1H),4.86(s,1H),5.98 (s,2H),6.67(d, J= 8.4 Hz,2H),6.74 (dd, J=1.6,8.0 Hz,1H),6.86 (d, J=7.6 Hz,1H),6.90 (d, J=1.6Hz,1H),6.98(d, J=8.4 Hz,2H),9.18(s,1 H),10.56(s,1 H).M6核磁共振碳譜數(shù)據(jù)：13C NMRδ:29.08,30.40,30.65,52.69,100.85, 108.33,109.12,115.04,121.78,129.03,130.68,132.05,145.99,147.38, 155.28.M6質譜數(shù)據(jù)：ESI-MS:m/z 358.2[M+H]+; HRESI-MS:C21H27NO4+ H([M+H]+)實測值為358.2019。結論確證所得M6目標分子結構為5-{(3,4-亞甲二氧基苯乙基)甲氨基}-1-對羥基苯基-戊烷-3-羥基鹽酸鹽�；瘜W結構式顯示,PPTA與M6在結構上差異在于烯基還原位置,PPTA為烯酮基,呈一定非極性,PPTA結構中烯酮基還原為酮基后,為過渡體M1化學結構,進一步還原后為代謝最終產物M6。預試驗顯示,M1與M6溶解性能較PPTA好,易溶于水,化學穩(wěn)定性較PPTA好。第二部分M6在生物樣品中HPLC-UV含量測定方法的建立實驗目的建立有效、穩(wěn)定、快速簡便的HPLC-UV檢測方法測定M6在生物樣品中含量實驗方法血漿及組織勻漿物含測定采用內標法,選用苯磺酸氨氯地平作為內標,色譜條件為：ODSC18色譜柱(waters,4.6×150mm,5μm),流動相為1%乙酸水：乙腈(86：14),流速1.0 mL·min-1,柱溫40℃,進樣量20μL,M6紫外檢測波長為265 nm。生物樣品預處理采用,5%冰乙酸的乙酸乙酯液液萃取法,40℃恒速氮氣吹干法,流動相溶解振蕩,高速離心取上清液20μLHPLC進樣分析。實驗結果方法學驗證顯示,內標參考物氨氯地平不干擾M6測定,具有良好的專屬性。線性回歸結果顯示,M6標準曲線方程公式Y=0.0023X-0.0007(R2=0.9999),樣品在在3.125-200μg·mL-1線性關系良好。精密度試驗M6在日內精密度RSD分別為3.22%,3.75%,1.40% (n=5),在3d內測得日間精密度RSD分別為5.08%,5.29%,4.46%,表明該儀器精密度良好。重復試驗表明M6重復試驗RSD分別為6.53%,1.84%,1.61%,重復性8%,表明該方法重復性良好。M6生物樣品回收率分別為92.18±2.04(%),89.50±0.35(%),89.92±1.49(%),回收率80%,符合測定要求。M6穩(wěn)定性實驗顯示,M6樣品分別在反復凍融3次、-4℃貯存12 h、室溫25℃放置12h后,進樣分析,高質量濃度200μg·mL-1的RSD分別為1.75%,2.64%,3.40%,中質量濃度25μg·mL-1的RSD分別在2.52%,2.83%,7.50%,低質量濃度3.125μg·mL-1的RSD分別在6.36%,6.48%,7.87%(n=5),符合方法學要求。結論含量檢測方法簡便、準確、干擾相對較少,靈敏度高,滿足M6在生物樣品含量檢測方法標準。第三部分M6在SD大鼠中藥代動力學的初步研究實驗目的觀察尾靜脈注射條件下高中低劑量M6在大鼠血漿藥代動力學及組織器官分布特點。實驗方法M6血漿藥代動力學給藥方案：SD大鼠18只分成3組,高、中、低劑量組,分別16mg·kg-1、12mg·kg-1、8mg·kg-1、,每組6只,雌雄各半;尾靜脈注射M6,分別在給藥前和給藥后1 min,3 min,5 min,10 min,15 min,30 min, 1 h,2 h,4 h,6 h,8 h內取樣分析,計算血漿濃度,使用origin 8.0繪制血藥濃度-時間曲線,實驗結果采用PKsolver數(shù)據(jù)處理軟件計算其藥代動力學參數(shù)。M6大鼠體內組織分布給藥方案：SD大鼠36只(200±50 g),隨機分成6組,為1min取樣組,10min取樣組,30min取樣組,1h取樣組,2h取樣組,4h取樣組,每組6只,雌雄各半。按16mg·kg-1、劑量進行尾靜脈注射后計時, 于1min, 10min,30min, 1h,2h,4h后,采集足量全血,并迅速解剖分離以下器官,心臟,肝臟,脾臟,肺臟,腎臟,全胃,睪丸/卵巢,腹部肌肉,大腸,全腦,各組取樣須具有一致性及合理性,同時剔除器官表面脂肪,用生理鹽水沖去各器官表面殘留血污,濾紙吸干,并于-70℃保存。各組織樣品按實際稱取重量,按質量體積比1：1.5加入生理鹽水,制成組織勻漿液。勻漿液采用4℃、4000rpm/min,離心7min,按上述血漿處理方法后,進行HPLC測定,計算血漿濃度,使用Microsoft Excel 2007對數(shù)據(jù)進行初步處理。實驗結果SD大鼠尾靜脈注射M6高中低劑量后動力學過程符合非房室模型,血漿藥代動力學結果顯示SD大鼠尾靜脈注射M6后,血藥濃度-時間曲線呈雙峰現(xiàn)象,高、中、低劑量的藥代參數(shù)如下,AUC0-t分別為133.4±135.39、100.15±32.67、 77.49±70.43 mg·L-1·min(p0.05),Cmax分別2.52±0.86、2.63±1.07、1.94 ±0.99mg·L-1;消除率CL分別為0.12±0.06、0.08±0.01、0.08±0.03L·min-1; tmax分別為3.43±3.26、2.6±0.89、7.67±5.75min;MRT分別為85.99±44.24、 81.13±26.57、67.81±20.19min;t1/2分別為54.09±22.21、57.04±21.09。 44.94±15.43min。M6在大鼠內的組織分布特點較為集中,多數(shù)集中在肝臟與脾臟,濃度成極峰現(xiàn)象,組織分布結果反映出M6尾靜脈注射1min后,濃度依次為腎臟心肺脾大腸腦血漿肝臟胃卵巢或睪丸肌肉,M6腦部濃度達7.23± 0.19μg/ml,顯示M6具有一定的血腦屏障通透力;10min后M6組織濃度富集為卵巢或睪丸肺大腸脾腎臟肝腦血漿胃心肌肉,其中卵巢或睪丸檢測差異大,M6卵巢濃度高于睪丸濃度,這可能意味著M6具有性別差異,其中M6腦濃度此刻最高,達8.3±2.91μg/ml;30min后,M6分別高度集中于肝臟,脾,胃,均大于100μg/ml,遠高于其他器官組織,其中脾臟最高,M6具有一定脾臟選擇性,30min后,各器官均逐漸減少。結論M6在體內的消除率CL隨著劑量增大表現(xiàn)增高,高劑量注射組MRT為85.994±44.24mmin,均高于中、低劑量組,平均滯留時間與劑量成正相關,由于M6與PPTA存在結構性的區(qū)別,使得M6在PPTA血漿代謝與組織器官分布存在明顯的區(qū)別。實驗亦顯示M6在選擇上表現(xiàn)對脾臟的選擇性;同時,M6在顱腦內分布,表明M6可透過血腦屏障。第四部分M6與人、豬及大鼠血漿蛋白結合率研究實驗目的觀察M6與人、豬及大鼠血漿蛋白結合率實驗方法M6含量檢測方法采用外標法檢測,采用超濾法研究M6在人、豬和大鼠血漿蛋白結合率,檢測超濾液內的樣品濃度,計算血漿蛋白結合率,公式血漿蛋白結合率(%)=(實際加入濃度-超濾液濃度)／實際加入濃度×100%,評價M6在各種屬血漿中的蛋白結合率。實驗結果本次試驗結果顯示, M6含量測定曲線為Y=4.5268)(+3.8703(R2=0.9999),曲線擬合度好,均符合含量檢測要求。M6高、中、低濃度試驗回收率為97.42±0.19%、97.41±3.36%、99.81±11.49%,回收率均高于95%,超濾膜對M6無滯留作用,可用于測定M6在血漿中游離濃度的檢測。高濃度劑量M6與人血漿蛋白結合高,M6人血漿蛋白結合率99%,大鼠結合率為70.59±0.161%,豬血漿結合率為74.59±0.0.084%,其他種屬血漿蛋白結合率均大于93%,顯示M6為高強度蛋白結合。結論M6在高濃度中顯示為74.59±0.0.084%的結合,而在中、低濃度結合率中顯示則為99%,這可能與高濃度的M6沒能與豬血漿蛋白充分結合有關。這與大鼠中的血漿結合蛋白結合情況相吻合,提示血漿蛋白結合與藥物濃度具有依賴性。第五部分M6對OGD模型損傷PC-12細胞、新生鼠心肌細胞及神經元細胞的影響實驗目的觀察M6對OGD模型損傷PC-12細胞、新生鼠心肌細胞及神經元細胞的影響實驗方法PC-12細胞、新生鼠心肌細胞及神經元細胞分成空白組、模型組、劑量處理組(20μmol/L、12μmol/L、4μmol/L),人工模擬OGD模型損傷2h后,復氧復糖繼續(xù)培養(yǎng)24h,CCK8法檢測各實驗組生長存活率。實驗結果結果顯示,模型組與對照組OD值比較,具有顯著性差異(p0.05),證實模型組可對細胞產生抑制或損傷作用。M6作用于PC-12細胞OGD損傷,總體呈保護損傷效果,高劑量濃度在20μmol/L作用下,與模型組有顯著性的統(tǒng)計學意義(p0.05),其抗損傷效果與M6劑量為正相關作用；在心肌細胞模型中,M6同樣如此,結果顯示,不同劑量濃度均對心肌細胞模型具有抗損傷效果(p0.05),反映M6作用在抗心肌細胞OGD模型效果較好；在神經元細胞OGD模型中,M6低、中、高劑量與模型組比較具有顯著性(p0.05)。結論M6對OGD損傷PC-12細胞、新生鼠心肌細胞及神經元細胞均有保護作用,且呈劑量依賴性,提示M6有望作為新型的靶點藥物,有必要進行下一步藥效學的研究。
【關鍵詞】：M6 結構確證 質譜 核磁共振氫譜 核磁共振碳譜 M6 HPLC 含量檢測 生物樣品 M6 血漿藥代動力學 組織分布特點 HPLC M6 大鼠血漿 人血漿 豬血漿 血漿蛋白結合率 M6 OGD損傷保護 PC-12 原代心肌細胞 神經元細胞
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R914.5;R96
【目錄】：

• 摘要3-11
• ABSTRACT11-22
• 前言22-32
• 第一章 鹽酸椒苯酮胺代謝產物M6的合成及鑒定研究32-44
• 1.1 儀器與材料32
• 1.2 實驗與方法32-34
• 1.3 實驗結果34-41
• 1.4 小結與討論41-44
• 第二章 M6在生物樣品中HPLC-UV含量測定方法的建立44-51
• 2.1 儀器與材料44
• 2.2 實驗方法44-45
• 2.3 方法學考察45-49
• 2.4 小結與討論49-51
• 第三章 M6在SD大鼠中藥代動力學的初步研究51-57
• 3.1 儀器與材料51
• 3.2 實驗與方法51-53
• 3.3 實驗結果53-55
• 3.4 小結與討論55-57
• 第四章 M6與人、豬及大鼠血漿蛋白結合率研究57-62
• 4.1 儀器與材料57
• 4.2 實驗與方法57-58
• 4.3 實驗結果58-60
• 4.4 小結與討論60-62
• 第五章 M6對OGD模型損傷PC-12細胞、新生鼠心肌細胞及神經元細胞的影響62-73
• 5.1 儀器與材料62-64
• 5.2 實驗方法64-67
• 5.3 實驗結果67-71
• 5.4 小結與討論71-73
• 第六章 總結73-75
• 參考文獻75-80
• 攻讀碩士期間成果80-81
• 致謝81-82

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4 吳錫鳳;瑞替加濱胃漂浮緩釋片的藥代動力學及體內外相關性研究[D];安徽中醫(yī)藥大學;2015年

5 林曉斐;基于藥代動力學機制的雙參通冠方配伍關系的研究[D];中國中醫(yī)科學院;2015年

6 趙明霞;新型蒽環(huán)類衍生物HYY-014在大鼠體內藥代動力學和組織分布研究[D];安徽醫(yī)科大學;2015年

7 王錦;UHPLC-MS/MS法同時測定中藥多種有效成分在大鼠體內的血藥濃度及其藥代動力學研究[D];廣西大學;2015年

8 郭倩倩;苦龍膽酯苷在大鼠體內的藥代動力學研究[D];第四軍醫(yī)大學;2015年

9 李熠;曲妥珠單抗—美登木素生物堿代謝產物的藥代動力學研究[D];復旦大學;2014年

10 姜沅彤;靈芝主要活性成分的生物酶輔助提取及靈芝酸A藥代動力學研究[D];吉林農業(yè)大學;2015年

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本文編號：555596