發(fā)布時間：2017-05-31 05:08

  本文關鍵詞：神經氨酸酶抑制劑—紫檀素的合成及其結構改造，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：流感是由流感病毒引起的急性上呼吸道傳染病,其對人體健康的影響以及對經濟的破壞位于各種傳染病之首。根據(jù)抗流感病毒藥物的作用機制不同,大體上可以將其分為四大類：血凝素(HA)抑制劑、肌苷單磷酸脫氫酶(IMPDH)抑制劑、RNA聚合酶或核酸內切酶抑制劑以及神經氨酸酶(NA)抑制劑。NA是一種位于病毒表面的膜蛋白,它的作用是水解唾液酸殘基的糖苷鍵,使得新生病毒能夠順利地從宿主細胞中釋放出來,在呼吸道內進一步擴散。由于流感病毒NA的氨基酸序列中30%是高度保守的,且NA抑制劑的結合位點均位于其中,使得NA抑制劑能有效作用于A型與B型流感,具有廣譜的抗病毒作用。紫檀素是一類具有異黃烷酮骨架的化合物,其結構特征是它由色原烷和二氫苯并呋喃在C-6a位和C-11a位連接組成。2008年,Park課題組從苦參中提取得到紫檀素1a,發(fā)現(xiàn)其具有良好的神經氨酸酶抑制作用,IC50值達到1.4±0.36“M。更重要的是,通過分子對接模型研究,紫檀素la與神經氨酸酶的結合位點是一個新的位點,與經典的神經氨酸酶抑制劑的活性位點存在一定的差異性。因此,我們開展了紫檀素la的合成及其結構改造研究。本論文采用"C6+C3+C6"合成策略,完成了紫檀素la及其5-硫代類似物1b和5-氮雜類似物lc的合成。以芝麻酚(第一個“C6”合成子)為原料,通過探索甲基、芐基、叔丁基二甲基硅基及甲磺�；鹊姆恿u基保護基,確定甲磺�；鶟M足后續(xù)反應要求�；酋；Ｗo的芝麻酚經過碘代,與丙二酸二乙酯34(“C3"合成子)進行一價銅催化的Hurtley偶聯(lián)反應,得到2-芳基取代的丙二酸二乙酯(“C6+C3"合成子)后,再還原酯基得到1,3-丙二醇化合物39a,在n-Bu4NOAc作用下選擇性單一乙�；剂u基,接著在ADDP和PBu3活下與間甲氧基苯酚30a(第二個“C6”合成子)發(fā)生Mitsunobu反應,得到連接的產物67a(“C6+C3+C6”合成子)。67a經過IBX介導的醇氧化到醛、Pinnick氧化成羧酸以及制備酰氯和傅克�；P環(huán)四步反應制得異黃酮87a,最后脫去甲磺�；退嵝詶l件下關環(huán),總共以16步反應、11%的總產率得到(±)-紫檀素la。另外,用間甲氧基苯硫酚30b和保護的間甲氧基苯胺30c分別代替30a(“C6”合成子)為原料,采用與la相同的合成路線,分別以16步和17步反應,3.4%和4.4%的總產率得到(±)-5-硫代紫檀素lb和(±)-5-氮雜紫檀素lc。在完成消旋紫檀素及其類似物合成的基礎上,通過運用酶催化的去對稱化反應對紫檀素的對映選擇性合成進行了研究。以豬胰臟脂肪酶(PPL)為酶催化劑,能夠將2-取代的1,3-丙二醇化合物94進行單一乙�；�,經過重結晶以80%的產率、95%的ee值得到去對稱化的產物95。參考合成(±)-1a的方法,化合物95以27%的產率和21%的ee值轉化成了(-)-1a。本論文運用"C6+C3+C6"合成策略,完成了紫檀素1a及其類似物lb和lc的合成,豐富了紫檀素化合物的合成方法,同時,也為異黃烷酮類化合物和具有類似骨架的天然產物的全合成提供了新的思路。另外,手性合成紫檀素的嘗試為PPL催化的1,3-丙二醇類化合物的去對稱化反應更為廣泛的應用作了一定探索,其中特別是以95%的ee值得到的化合物95,其可以作為C-3位手性取代的苯并二氫呋喃類化合物的一個亞單元,從而運用到具有類似骨架的化合物的手性合成當中。
【關鍵詞】：NA 抑制劑 紫檀素的合成 硫代紫檀素的合成 氮雜紫檀素的合成 去對稱化反應
【學位授予單位】：中國海洋大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R914.5
【目錄】：

• 摘要5-7
• Abstract7-10
• 0.前言10-11
• 1. 文獻綜述11-22
• 1.1 流感病毒和神經氨酸酶11-15
• 1.2 黃酮類化合物簡介15-17
• 1.3 紫檀素類化合物17-22
• 2. 紫檀素1a及其類似物的合成22-39
• 2.1 立題依據(jù)22-23
• 2.2 反合成分析23
• 2.3 結果與討論23-39
• 3. 全文總結39-40
• 4. 實驗部分40-66
• 4.1 試劑與儀器40
• 4.2 實驗操作40-66
• 參考文獻66-75
• 附錄一 目標產物及重要化合物的核磁譜圖75-80
• 附錄二 本文涉及的縮略語80-82
• 個人簡歷、在學期間發(fā)表的學術論文與研究成果82-83
• 致謝83

【相似文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 孔祥強;;可對稱化矩陣特征值的Wielandt型擾動上界[J];江漢大學學報(自然科學版);2011年01期

中國重要會議論文全文數(shù)據(jù)庫 前3條

1 李德昌;;勢科學與對稱化管理[A];第三屆（2008）中國管理學年會——信息管理分會場論文集[C];2008年

2 李德昌;;社會穩(wěn)定的邏輯基礎 社會管理的優(yōu)化機制——勢科學視域中的和諧社會及理論模型[A];第19屆中國社會學年會社會穩(wěn)定與社會管理機制研究論文集[C];2009年

3 劉曼芬;馮慶國;楊善德;;對稱化測量DPT的侵入和圍巖影響[A];1995年中國地球物理學會第十一屆學術年會論文集[C];1995年

中國重要報紙全文數(shù)據(jù)庫 前2條

1 孫正啟;“利益對稱化管理”模式探討[N];中國企業(yè)報;2003年

2 魏杰;民企管理信息化六原則[N];中華工商時報;2005年

中國博士學位論文全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 曹扣森;手性布朗斯特酸參與的多羥基化合物去對稱化反應研究[D];南京大學;2015年

中國碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 卞洪旭;2-氟-2-取代-1,3二醇的去對稱化及其應用研究[D];南京大學;2015年

2 黃慶云;神經氨酸酶抑制劑—紫檀素的合成及其結構改造[D];中國海洋大學;2015年

3 高妍;管理勢與對稱化領導力素質模型構建研究[D];濟南大學;2014年

4 張路涵;幾類可對稱化矩陣反問題及其最佳逼近[D];湖南大學;2006年

5 張必山;對稱化思想在小波分析中的應用[D];重慶大學;2003年

6 朱淑偵;模糊蘊涵逆否對稱化的研究[D];太原理工大學;2010年

7 殷培榮;基于分子內去對稱化的Aldol反應研究[D];蘭州大學;2013年

8 汪政紅;對稱化L_2-偏差新的下界及其應用[D];華中師范大學;2006年

9 雷軼菊;Double設計在對稱化L_2-偏差下的均勻[D];華中師范大學;2007年

10 劉國亮;環(huán)己雙烯酮的對映選擇性去對稱化研究[D];蘭州大學;2013年

  本文關鍵詞：神經氨酸酶抑制劑—紫檀素的合成及其結構改造，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

，

本文編號：408707