目的研究抗真菌藥物硫酸艾沙康唑中間體A的新工藝。方法以3-羥甲基-2-甲氨基吡啶為原料,經(jīng)氯代、縮合步驟制備中間體A。結果成功制備了中間體A,總收率達54%。結論新工藝避開了不穩(wěn)定中間體的同時,增強了各反應步驟的化學選擇性,避免了縮合劑的使用,簡化了操作步驟,具有反應條件溫和、操作簡便的優(yōu)點,適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

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【部分圖文】：

圖1硫酸艾沙康唑的逆合成分析圖

設計分析硫酸艾沙康唑的分子結構可知:可以由中間體B與含有離去基團(LG)的中間體A通過親核取代反應而實現(xiàn)三氮唑季銨鹽結構的構建(圖1)。中間體B的結構中雖含有兩個手性中心,但其化學性質較穩(wěn)定,為固體化合物,可通過重結晶進行純化。而中間體A的結構中含有多個活性官能團,其穩(wěn)定性較差,....

圖2文獻報道的中間體A的合成路線圖

通過文獻檢索發(fā)現(xiàn):硫酸艾沙康唑中間體A的合成方法較單一。對以3-羥甲基-2-甲氨基吡啶(M1-A)為原料制備中間體A的僅有3篇文獻[5-7]。其中,方法一是以M1-A為原料,在堿性條件下與氯甲酸-1-氯乙酯反應,制備中間體M4;繼續(xù)與N-Boc-肌氨酸在縮合劑EDCI/DMAP條....

圖3新設計的中間體A的合成路線圖

針對文獻方法中的弊端,發(fā)現(xiàn)中間體A中吡啶環(huán)的存在,導致甲氨基的氮原子親核性降低、羥甲基的羥基活性增強,從而致使縮合反應對胺基、羥基的選擇性降低。為保證縮合步驟的化學選擇性,考慮通過改變官能團的性質來實現(xiàn)中間體A的制備。同樣,以M1-A為原料,在二氯亞砜/二氯甲烷體系下,將羥甲基轉....

本文編號：3922592