目的設(shè)計(jì)合成新的含α-氨基酰胺結(jié)構(gòu)的化合物,為開發(fā)治療神經(jīng)病理性疼痛藥物提供先導(dǎo)化合物。方法以拉芬酰胺（ralfinamide）為先導(dǎo)化合物,將A環(huán)部分替換成苯并雜環(huán)結(jié)構(gòu)2,3-二氫苯并呋喃或2,3-二氫苯并[b][1,4]二嘔惡英,得新化合物5a～5f。通過福爾馬林舔足實(shí)驗(yàn)和體外模片鉗實(shí)驗(yàn),評(píng)價(jià)各化合物的體內(nèi)外生物活性。結(jié)果在體內(nèi)福爾馬林模型上,化合物5e的鎮(zhèn)痛活性優(yōu)于陽(yáng)性藥拉芬酰胺（P<0.05）,活性提高達(dá)60%以上;體外模片鉗實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,除5d外,其他化合物對(duì)鈉離子通道Nav1.7的抑制活性明顯低于陽(yáng)性藥拉芬酰胺（P<0.05或P<0.01）。結(jié)論通過對(duì)拉芬酰胺A環(huán)結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化,得到了鎮(zhèn)痛活性比拉芬酰胺更好的新化合物。本研究結(jié)果可為相關(guān)研究提供有益參考。 

【文章來源】：國(guó)際藥學(xué)研究雜志. 2020,47(07)北大核心

【文章頁(yè)數(shù)】：6 頁(yè)

【部分圖文】：

新化合物5a～5f的合成路線

新化合物5a～5f的合成路線見圖2。第一步將間苯二甲醛（1a）或?qū)Ρ蕉兹?b）溶于乙醇和THF的混合溶液中，冰浴下與Na BH4反應(yīng)，得到間羥甲基苯甲醛（2a）或?qū)αu甲基苯甲醛（2b）；接著以NBS為溴化劑，PPh3為催化劑，經(jīng)溴代反應(yīng)得間溴甲基苯甲醛（3a）或?qū)︿寮谆郊兹?b）；第三步以Cs2CO3為縛酸劑，KI為催化劑，將3a或3b分別與羥基取代的苯并雜環(huán)化合物5-,6-羥基-2,3-二氫苯并呋喃或5-羥基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二喃惡英發(fā)生Williamson成醚反應(yīng)，得中間體4a～4e；最后與L/D-丙氨酰胺鹽酸鹽發(fā)生還原胺化反應(yīng)，得目標(biāo)化合物5a～5f。所有目標(biāo)化合物通過1H NMR和ESI-MS進(jìn)行確證結(jié)構(gòu)，HPLC檢測(cè)純度。圖2 新化合物5a～5f的合成路線


本文編號(hào)：3522703