目的:蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2是新的抗腫瘤藥物研究靶點(diǎn)。為尋找新的具有較強(qiáng)抗腫瘤活性的SHP2抑制劑,本課題以文獻(xiàn)報(bào)道的SHP2抑制劑GS493,SHP836等為先導(dǎo)化合物,設(shè)計(jì)、合成了苯磺酸和吡嗪胺兩類新的衍生物;測(cè)試了苯磺酸類衍生物對(duì)SHP2蛋白活性中心的抑制作用;在細(xì)胞水平測(cè)試了所有化合物對(duì)人乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231和非小細(xì)胞肺癌NCI-H1975的增殖抑制活性;選擇活性較好的化合物I_f、II_e進(jìn)行計(jì)算機(jī)輔助的分子動(dòng)力學(xué)研究,以探討它們與SHP2作用的具體模式及對(duì)SHP2的選擇性。方法:1.目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)與合成:（1）保留GS493的苯基腙吡唑啉酮以及磺酸基團(tuán),用內(nèi)脂環(huán)或酰胺代替1位苯環(huán)的硝基,3位苯環(huán)的硝基替換為氟、甲氧基等基團(tuán),設(shè)計(jì)了12個(gè)目標(biāo)化合物I_a-I_l。其合成方法為:對(duì)硝基苯甲酸經(jīng)酰氯化,再與胺反應(yīng)形成酰胺,然后再將其硝基還原,重氮化,還原,得到N-取代-4-肼基苯甲酰胺中間體;對(duì)氨基苯磺酸經(jīng)過重氮化,與取代苯甲酰乙酸乙酯耦合得到4-{2-[1-乙氧基-3-（4-取代）-1... 

【文章來(lái)源】：武漢科技大學(xué)湖北省

【文章頁(yè)數(shù)】：105 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
ABSTRACT
前言
    1 蛋白酪氨酸磷酸酶SHP
    2 SHP2與腫瘤的關(guān)系
    3 SHP2抑制劑研究概況
        3.1 SHP2抑制劑
        3.2 SHP2變構(gòu)酶抑制劑
第一章 目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)、合成和表征
    1 目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)及其合成路線設(shè)計(jì)
        1.1 基于SHP2活性中心抑制的苯基腙吡唑酮衍生物的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)
        1.2 吡嗪胺類SHP2變構(gòu)酶抑制劑的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)
        1.3 目標(biāo)化合物合成路線設(shè)計(jì)
    2 目標(biāo)化合物的合成
        2.1 實(shí)驗(yàn)器材與試劑
        2.2 實(shí)驗(yàn)步驟
    3 目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)表征
    4 合成實(shí)驗(yàn)討論
第二章 目標(biāo)化合物的生物活性測(cè)試
    1 材料和方法
        1.1 SHP2蛋白活性測(cè)試
        1.2 MTT法
        1.3 化合物II_e對(duì)NCI-H1975細(xì)胞凋亡的影響
    2 結(jié)果與討論
        2.1 苯基腙吡唑酮衍生物I_a-I_l體外抑制SHP2蛋白活性
        2.2 目標(biāo)化合物對(duì)肺癌細(xì)胞NCI-H1975 和人乳腺癌細(xì)胞MDA-MB231 增殖活性影響
        2.3 化合物II_e誘導(dǎo)NCI-H1975細(xì)胞凋亡
    3 結(jié)論
第三章 基于計(jì)算機(jī)輔助的分子動(dòng)力學(xué)研究
    1 材料和方法
        1.1 分子對(duì)接
        1.2 化合物I_f、GS493、II_e和SHP099與SHP2蛋白的分子動(dòng)態(tài)模擬
        1.3 分子對(duì)接和分子動(dòng)態(tài)模擬分析目標(biāo)化合物對(duì)PTP家族蛋白的選擇性
    2 結(jié)果與討論
        2.1 目標(biāo)化合物與SHP2蛋白的分子對(duì)接結(jié)果
        2.2 化合物I_f、GS493、II_e和 SHP099與SHP2蛋白的分子動(dòng)態(tài)模擬結(jié)果
        2.3 基于分子對(duì)接和分子動(dòng)態(tài)模擬分析目標(biāo)化合物對(duì)于PTP家族蛋白的選擇性結(jié)果
    3 結(jié)論
結(jié)論與展望
參考文獻(xiàn)
綜述
    參考文獻(xiàn)
致謝
附錄1 攻讀碩士學(xué)位期間發(fā)表的論文
附錄2 部分化合物圖譜


【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]蛋白酪氨酸激酶抑制劑的研究進(jìn)展[J]. 李欣,高金恒,陳國(guó)良.  沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào). 2011(12)
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[3]Shp2-mediated molecular signaling in control of embryonic stem cell self-renewal and differentiation[J]. Gen-Sheng Feng~1 ~1Programs in Signal Transduction and Stem Cells and Regeneration,Burnham Institute for Medical Research,10901 N.Torrey Pines Rd,La Jolla,CA 92037,USA.  Cell Research. 2007(01)



本文編號(hào)：3522314