發(fā)布時間：2017-05-09 09:12

  本文關鍵詞：計算機輔助藥物設計對ALK磷酸激酶抑制劑的研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：隨著計算機技術的高速發(fā)展,運用計算機輔助藥物設計(CADD)的方法研究開發(fā)新型治療肺癌的藥物不僅可以縮短藥物研發(fā)的周期,而且節(jié)省了大量的人力和財力。諾華公司生產的克唑替尼在治療非小細胞肺癌具有顯著的療效,可以延長患者的生存期。我們參考了克唑替尼的基本結構,利用計算機輔助藥物設計的方法分別對36個2-�；被讲⑦溥蜓苌镆约�49個2,4-二芳基氨基吡啶類似物的化合物進行三維定量構效關系(3D-QSAR)研究及蛋白質分子對接(Docking)研究,主要進行了以下五個部分的研究：論文第一章,我們對蛋白質磷酸激酶進行了一個比較詳細的闡述,通過各項研究表明ALK蛋白質磷酸激酶的突變對各種重大疾病起著至關重要的作用,具有研究的重大意義。論文的第二章,比較詳細的介紹了計算機輔助藥物設計的方法,包括三維定量構效模型(3D-QSAR)的建立以及分子對接(Docking),并總結出結論計算機輔助藥物設計方法對于ALK磷酸激酶抑制劑的研究以及新型抑制劑分子的設計具有里程碑式的的作用。論文的第三章,介紹了用三維定量構效關系(3D-QSAR)和分子對接(Docking)方法研究簡單ALK磷酸激酶抑制劑。ALK磷酸激酶抑制劑對多種重大疾病可以起到良好的作用,ALK已經成為藥物研究領域的一個新靶標。本文選用新近發(fā)表的生物活性較好的36個2-�；被讲⑦溥蜓苌镒鳛檠芯繉ο�,應用三維定量構效模型關系(3D-QSAR)方法和分子對接(Docking)對ALK磷酸激酶抑制劑的相互作用進行了系統(tǒng)性的研究。研究了化合物的結構與生物活性的關系,利用比較分子立場分析(CoMFA)方法以及比較分子相似性指數分析(CoMSIA)方法建立了兩個模型,更好的分析模型的優(yōu)良性,對于配體具有良好的可預測性。利用3D等高線圖以及蛋白質的分子對接(Docking)結果顯示,不同的核心配體具有不同的生物活性,可以提高生物活性根據配體結構的不同。利用設計的模型結果進行新分子化合物的設計,選擇性的進行合成,篩選,提高生物活性。論文第四章,使用SYBYLX2.0軟件對49個2,4-二芳基氨基吡啶類似物化合物進行三維定量構效關系(3D-QSAR)研究及蛋白質分子對接(Docking)研究,用數據闡述模型的可靠性,對后續(xù)類似ALK磷酸激酶抑制劑的研究起到至關重要的作用。論文第五章,對于文章的中心思想進行了總結,闡明用計算機輔助藥物設計的方法對于ALK磷酸激酶抑制劑的研究具有重大的意義。
【關鍵詞】：計算機輔助藥物設計 ALK磷酸激酶抑制劑 三維定量構效關系 分子對接
【學位授予單位】：上海應用技術學院
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R91
【目錄】：

• 摘要5-6
• abstract6-10
• 第1章 蛋白質激酶中的ALK磷酸激酶10-14
• 1.1 前言10-11
• 1.2 蛋白質酪氨酸激酶11-12
• 1.2.1 蛋白質酪氨酸激酶簡介11
• 1.2.2 受體型蛋白質激酶11
• 1.2.3 問變性淋巴瘤激酶11-12
• 1.3 ALK融合蛋白質與癌癥12-13
• 1.3.1 ALK及其融合蛋白12
• 1.3.2 間變性大細胞淋巴瘤12-13
• 1.3.3 非小細胞肺癌(NSCLC)13
• 1.3.4 ALK與其他腫瘤13
• 1.4 ALK作為腫瘤治療的新靶點13-14
• 第2章 計算機輔助藥物設計14-21
• 2.1 計算機輔助藥物設計的定義14
• 2.2 定量構效關系簡介14-18
• 2.2.1 2D-QSAR簡介15-16
• 2.2.2 3D-QSAR的簡介16-17
• 2.2.3 3D-QSAR的基本步驟17
• 2.2.4 定量構效關系模型穩(wěn)定性和可靠性評估17-18
• 2.3 分子對接18-19
• 2.3.1 分子對接方法原理18-19
• 2.3.2 分子對接方法的分類19
• 2.3.3 分子對接方法的基本步驟19
• 2.4 小結19-21
• 第3章 2-�；被讲⑦溥蜓苌锏姆肿友芯�21-36
• 3.1 研究背景21-22
• 3.2 數據的來源22-23
• 3.3 2-�；被讲⑦溥蜓苌锏慕Y構與IC_(50)值23-26
• 3.4 化合物的疊合及基本骨架26
• 3.5 3D-QSAR模型26-28
• 3.6 分子對接28
• 3.7 結果分析以及新分子的設計28-30
• 3.7.1 CoMFA模型以及CoMSIA模型的數據結果分析28-30
• 3.8 3D-QSAR等高線圖30-33
• 3.8.1 CoMFA模型的等高線圖32
• 3.8.2 CoSIA模型的等高線圖32-33
• 3.8.3 3D-QSAR的結果分析33
• 3.9 分子對接結果分析33
• 3.10 新化合物的設計與活性預測33-35
• 3.11 總結35-36
• 第4章 2,4-二芳基氨基吡啶類似物的分子研究36-51
• 4.1 2,4-二芳基氨基吡啶類似物的結構與生物活性36-40
• 4.2 化合物的骨架疊合40-41
• 4.3 3D-QSAR模型的建立41-43
• 4.4 分子對接43
• 4.5 結果分析43-46
• 4.6 3D等高線圖46-49
• 4.6.1 CoMFA模型的等高線圖48
• 4.6.2 CoMSIA模型的等高線圖48-49
• 4.7 3D-QSAR模型的預測能力49-50
• 4.8 總結50-51
• 第5章 全文總結51-52
• 參考文獻52-56
• 致謝56-57
• 攻讀學位期間所開展的科研項目和發(fā)表的學術論文57

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1 呂倩倩;計算機輔助藥物設計對ALK磷酸激酶抑制劑的研究[D];上海應用技術學院;2015年

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本文編號：352218