目的非肌層浸潤性膀胱癌（non-muscle-invasive bladder cancer,NMIBC）約占初發(fā)膀胱腫瘤的75%,主要的治療手段是經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)（trasnurethral resection of bladder tumor,TURBT）,術(shù)后建議行輔助性膀胱灌注化療以降低膀胱癌復(fù)發(fā)率。然而,由于藥物在膀胱內(nèi)滯留時間短及膀胱粘膜糖胺聚糖（glycosaminoglycans,GAGs）屏障保護(hù),化療藥物的臨床效果嚴(yán)重受損。為了延長藥物在膀胱內(nèi)的滯留時間,提高藥物對膀胱壁的滲透能力,改善藥物對腫瘤組織的選擇性,本課題制備了一種帶正電具有還原響應(yīng)性的寡聚精氨酸-聚（乙二醇）-聚（L-苯丙氨酸-co-L-胱氨酸）（oligoarginine-poly（ethyleneglycol）-poly（L-phenylalanine-co-L-cystine）,R₉-PEG-P（LP-co-LC））,負(fù)載10-羥基喜樹堿（10-hydroxycamptothecin,HCPT）。該載藥納米凝膠（R₉NG/HCPT）顯著改善了HCPT... 

【文章來源】：吉林大學(xué)吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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納米藥物應(yīng)用于膀胱灌注化療的優(yōu)勢

第1章緒論17圖1.2帶正電具有還原響應(yīng)性的R9-PEGP(LP-co-LC)的合成路線以10-羥基喜樹堿（10-Hydroxycamptothecin,HCPT）為模型藥物，采用納米沉淀技術(shù)將其負(fù)載于R9-PEGP(LP-co-LC)的內(nèi)核，制備的載藥納米凝膠稱為R9NG/HCPT。如圖1.3所示，R9NG/HCPT在功能上與手持長矛的章魚相似。PEG鏈和R9分別通過非特異性相互作用和靜電相互作用協(xié)同增強(qiáng)R9NG/HCPT的粘附力，抵抗尿液排泄對R9NG/HCPT的稀釋和沖洗，作用類似章魚腕上的吸盤。R9NG/HCPT在膀胱內(nèi)滯留時間延長有利于R9NG/HCPT向膀胱深處滲透，此外，R9的存在類似于突破障礙的武器，R9強(qiáng)大的穿透能力克服了膀胱壁的天然屏障保護(hù)。還原響應(yīng)性的聚氨基酸納米凝膠內(nèi)核與章魚的頭部相似，非常智能，主要得益于膀胱癌細(xì)胞中高表達(dá)谷胱甘肽（glutathione,GSH），引發(fā)二硫鍵斷裂，促使負(fù)載HCPT快速釋放[149]，進(jìn)而通過抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ（TopoisomeraseⅠ,TopoⅠ）發(fā)揮作用導(dǎo)致細(xì)胞死亡，實現(xiàn)理想的增效減毒。與傳統(tǒng)灌注藥物相比，該聚氨基酸載藥納米凝膠具有以下優(yōu)點：1）顯著提高HCPT的水溶性；2）改善HCPT對膀胱壁的粘附和對腫瘤組織的滲透能力；3）減少HCPT在非靶

吉林大學(xué)博士學(xué)位論文18向位點的泄露，能夠?qū)崿F(xiàn)在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的精準(zhǔn)釋放；4）提高HCPT的生物相容性和生物利用度，降低毒副作用，預(yù)防耐藥。綜上，本課題為膀胱癌的局部灌注治療提供了新的研究思路，也為基礎(chǔ)研究向臨床治療轉(zhuǎn)化提供理論依據(jù)和奠定臨床應(yīng)用基礎(chǔ)，在納米藥物和醫(yī)學(xué)交叉學(xué)科研究上具有重大研究意義。圖1.3粘附性納米凝膠的合成及體內(nèi)代謝。R9NG/HCPT自組裝、R9NG/HCPT經(jīng)尿道膀胱灌注、提高的粘膜粘附力、增強(qiáng)的腫瘤穿透能力、腫瘤組織選擇性積聚、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞攝取和加速R9NG/HCPT靶向釋放HCPT的示意圖

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Poly（β-cyclodextrin）-mediated Polylactide-cholesterol Stereocomplex Micelles for Controlled Drug Delivery[J]. Xiang-ru Feng,丁建勛,Ruxandra Gref,Xue-si Chen.  Chinese Journal of Polymer Science. 2017(06)



本文編號：3286175