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喹唑啉—嘧啶酮類新型胸苷酸合成酶抑制劑的合成

發(fā)布時(shí)間:2017-04-14 22:13

  本文關(guān)鍵詞:喹唑啉—嘧啶酮類新型胸苷酸合成酶抑制劑的合成,由筆耕文化傳播整理發(fā)布。


【摘要】:葉酸依賴酶——胸苷酸合成酶(Thymidylate synthase,TS)在脫氧胸腺嘧啶核苷(dTMP)合成中起到關(guān)鍵作用,而dTMP是DNA合成和修復(fù)的必需物質(zhì),抑制TS會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞因缺乏dTMP而使DNA的合成和修復(fù)受阻,從而阻礙腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散與繁殖。因此TS已成為抗腫瘤藥物的重要作用靶點(diǎn),目前臨床使用的TS抑制劑容易產(chǎn)生耐藥性且有較強(qiáng)的副作用,因此尋找選擇性高、毒副作用低、不易產(chǎn)生耐藥性的新型TS抑制劑是治療腫瘤的重要途徑。本課題的目的是合成出喹唑啉-嘧啶酮類化合物,用于后續(xù)的活性測(cè)定,以期獲得對(duì)胸苷酸合成酶具有良好抑制作用的化合物,本文主要做了以下幾個(gè)工作:1 2-取代-4-氧代-3(4H)-喹唑啉-5-羧酸的合成:以2-氨基-6-甲基苯甲酸為原料,經(jīng)過成環(huán)、氧化反應(yīng)生成了一系列2-取代-4-氧代-3(4H)-喹唑啉-5-羧酸化合物,并優(yōu)化了合成反應(yīng)條件,使其收率可以達(dá)到66%。2 5-取代-3-芐基尿嘧啶類化合物的合成:首先以尿嘧啶為原料,經(jīng)過硝化反應(yīng)、還原反應(yīng)合成了5-氨基尿嘧啶,然后溴化芐可以和三種5-取代尿嘧啶生成相應(yīng)的5-取代-3-芐基尿嘧啶類化合物。同時(shí)優(yōu)化了其合成路線,提高了各步反應(yīng)收率,積累了有關(guān)此類化合物合成的寶貴經(jīng)驗(yàn)。3目標(biāo)化合物的合成:以前兩部分合成的重要中間體為原料,合成出了以亞甲基相連的目標(biāo)產(chǎn)物M 2-取代-3(4H)-喹唑啉-4-酮-5-亞甲基-5’-嘧啶-3’-芐基-2’,4’-二酮并探索了以酰胺鍵相連的目標(biāo)產(chǎn)物N 2-取代-3(4H)-喹唑啉-4-酮-5-酰胺基-5’-嘧啶-2’,4’-二酮的合成。合成出的目標(biāo)化合物M經(jīng)過核磁共振氫譜等手段確認(rèn)。目前目標(biāo)化合物M正在處于TS抑制活性的測(cè)定中。
【關(guān)鍵詞】:胸苷酸合成酶 抑制劑 喹唑啉酮 嘧啶酮
【學(xué)位授予單位】:青島科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】:碩士
【學(xué)位授予年份】:2016
【分類號(hào)】:R914.5
【目錄】:
  • 摘要3-4
  • ABSTRACT4-10
  • 第一章 緒論10-26
  • 1.1 腫瘤的防治10-11
  • 1.2 抗腫瘤藥物及其分類11-16
  • 1.2.1 細(xì)胞毒類12-14
  • 1.2.2 單抗體類14-15
  • 1.2.3 激素類藥物15-16
  • 1.2.4 其他類16
  • 1.3 胸苷酸合成酶抑制劑16-24
  • 1.3.1 嘧啶類似物18-19
  • 1.3.2 經(jīng)典葉酸類似物19-20
  • 1.3.3 非經(jīng)典葉酸類似物20-21
  • 1.3.4 具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)的胸苷酸合成酶抑制劑21
  • 1.3.5 具有雙重抑制活性的胸苷酸合成酶抑制劑21-24
  • 1.4 課題研究的意義、內(nèi)容及創(chuàng)新點(diǎn)24-26
  • 1.4.1 課題研究的意義24
  • 1.4.2 課題研究的內(nèi)容24
  • 1.4.3 課題研究的創(chuàng)新點(diǎn)24-26
  • 第二章 喹唑啉酮類衍生物的合成26-46
  • 2.1 喹唑啉酮衍生物的逆合成分析26-28
  • 2.1.1 2-取代4氧代-3(4H)-喹唑啉5羧酸類化合物的逆合成分析26-27
  • 2.1.2 2-取代5溴甲基-3(4H)-喹唑啉4酮類化合物的逆合成分析27-28
  • 2.2 喹唑啉酮類衍生物的主要反應(yīng)機(jī)理28-33
  • 2.2.1 5-甲基-3(4H)-喹唑啉4酮的合成機(jī)理28-29
  • 2.2.2 2,5-二甲基-3(4H)-喹唑啉4酮的合成機(jī)理29
  • 2.2.3 2-氨基5甲基-3(4H)-喹唑啉4酮的合成機(jī)理29-30
  • 2.2.4 2-乙基5甲基苯并VA嗪4酮的合成機(jī)理30
  • 2.2.5 2-乙基5甲基-3(4H)-喹唑啉4酮的合成機(jī)理30-31
  • 2.2.6 2-取代4氧代-3(4H)-喹唑啉5羧酸的合成機(jī)理31-32
  • 2.2.7 2-取代5溴甲基-3(4H)-喹唑啉4酮的合成機(jī)理32-33
  • 2.3 實(shí)驗(yàn)試劑及儀器33-34
  • 2.3.1 儀器33
  • 2.3.2 試劑33-34
  • 2.4 實(shí)驗(yàn)部分34-38
  • 2.4.1 2-取代5甲基-3(4H)喹唑啉4酮類化合物的合成34-35
  • 2.4.2 2-取代4氧代-3(4H)-喹唑啉5羧酸的合成35-37
  • 2.4.3 2-取代5溴甲基-3(4H)-喹唑啉4酮的合成37-38
  • 2.5 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論38-45
  • 2.5.1 2-取代5甲基-3(4H)-喹唑啉4酮類化合物的實(shí)驗(yàn)分析38-42
  • 2.5.2 4-氧代-3(4H)-喹唑啉5羧酸的實(shí)驗(yàn)分析42-44
  • 2.5.3 5,5-二溴甲基-3(4H)-喹唑啉4酮的實(shí)驗(yàn)分析44-45
  • 2.6 本章小結(jié)45-46
  • 第三章 尿嘧啶類化合物的合成46-60
  • 3.1 尿嘧啶類化合物的逆合成分析46-47
  • 3.1.1 5-取代3芐基尿嘧啶類化合物的逆合成分析46-47
  • 3.1.2 5-丙-(2’-炔)-尿嘧啶的逆合成分析47
  • 3.2 尿嘧啶類化合物的反應(yīng)機(jī)理47-50
  • 3.2.1 5-硝基尿嘧啶的合成機(jī)理47-48
  • 3.2.2 5-氨基尿嘧啶的合成機(jī)理48-49
  • 3.2.3 5-取代3芐基尿嘧啶的合成機(jī)理49
  • 3.2.4 5-羥甲基尿嘧啶的合成機(jī)理49-50
  • 3.2.5 5-氯甲基尿嘧啶的合成機(jī)理50
  • 3.2.6 5-丙-(2’-炔)-尿嘧啶的合成機(jī)理50
  • 3.3 實(shí)驗(yàn)試劑及儀器50-52
  • 3.3.1 儀器50-51
  • 3.3.2 試劑51-52
  • 3.4 實(shí)驗(yàn)部分52-55
  • 3.4.1 3-芐基尿嘧啶的合成52
  • 3.4.2 5-硝基3芐基尿嘧啶的合成52
  • 3.4.3 5-氨基3芐基尿嘧啶的合成52-53
  • 3.4.4 5-羥甲基尿嘧啶的合成53-54
  • 3.4.5 5-氯甲基尿嘧啶的合成54
  • 3.4.6 乙炔鈉的制備54-55
  • 3.4.7 5-丙-(2’-炔)-尿嘧啶的探索55
  • 3.5 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論55-59
  • 3.5.1 5-硝基的實(shí)驗(yàn)分析55
  • 3.5.2 5-氨基尿嘧啶的實(shí)驗(yàn)分析55-56
  • 3.5.3 3-芐基尿嘧啶的實(shí)驗(yàn)分析56
  • 3.5.4 5-羥甲基尿嘧啶的實(shí)驗(yàn)分析56-58
  • 3.5.5 乙炔的實(shí)驗(yàn)分析58-59
  • 3.5.6 乙炔鈉的實(shí)驗(yàn)分析59
  • 3.6 本章小結(jié)59-60
  • 第四章喹唑啉-嘧啶酮類化合物的合成及探索60-67
  • 4.1 目標(biāo)化合物的的逆合成分析60-61
  • 4.2 目標(biāo)化合物的主要反應(yīng)機(jī)理61-62
  • 4.2.1 2-取代-3(4H)-喹唑啉4酮5甲基-5’-嘧啶-3’-芐基-2’,4’-二酮的反應(yīng)機(jī)理61-62
  • 4.2.2 2-取代-3(4H)-喹唑啉4酮5酰胺基-5’-嘧啶-2’,4’-二酮的反應(yīng)機(jī)理62
  • 4.3 實(shí)驗(yàn)試劑及儀器62-63
  • 4.3.1 儀器62-63
  • 4.3.2 試劑63
  • 4.4 實(shí)驗(yàn)部分63-64
  • 4.4.1 3(4H)-喹唑啉4酮5甲基-5’-嘧啶-3’-芐基-2’,4’-二酮的合成63-64
  • 4.4.2 3(4H)-喹唑啉4酮5酰胺基-5’-嘧啶-2’,4’-二酮的合成64
  • 4.5 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論64-65
  • 4.5.1 3(4H)-喹唑啉4酮5甲基-5’-嘧啶-3’-芐基-2’,4’-二酮合成的實(shí)驗(yàn)分析64-65
  • 4.5.2 3(4H)-喹唑啉4酮5酰胺基-5’-嘧啶-2’,4’-二酮合成的實(shí)驗(yàn)分析65
  • 4.6 本章小結(jié)65-67
  • 全文結(jié)論與展望67-69
  • 參考文獻(xiàn)69-73
  • 附錄73-90
  • 致謝90-92
  • 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文92-93

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中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

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3 彭麗萍;喹唑啉酮類新化合物的設(shè)計(jì)合成及其抗微生物相關(guān)研究[D];西南大學(xué);2015年

4 陳欣;喹唑啉酮衍生物的合成研究[D];江西師范大學(xué);2015年

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10 朱慧芝;喹唑啉,芳酰吲哚類化合物的合成研究[D];安徽理工大學(xué);2016年


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