本文關(guān)鍵詞：截短側(cè)耳素—磺胺類拼合物體外抗菌活性及體內(nèi)代謝研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：抗菌藥物在臨床上大量的使用及濫用,導(dǎo)致細(xì)菌耐藥現(xiàn)象日益嚴(yán)重,給人類及動(dòng)物健康帶來(lái)了嚴(yán)重威脅,緩解甚至消除耐藥菌的出現(xiàn)刻不容緩。拼合抗菌藥物是指將兩種藥物或它們的衍生物通過(guò)化學(xué)鍵連接而成的雜合體,由于其為多靶點(diǎn)化合物,可擴(kuò)大藥物的抗菌譜、增強(qiáng)對(duì)耐藥菌的有效性及降低耐藥性出現(xiàn)的幾率,近期已成為新型抗菌藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。本論文在前期合成研究及體外抗菌活性研究基礎(chǔ)上,評(píng)價(jià)了截短側(cè)耳素-磺胺類新型拼合化合物B1~B6對(duì)常見病原菌標(biāo)準(zhǔn)菌株、臨床菌株的體外抗菌活性,進(jìn)一步研究了截短側(cè)耳素-磺胺類新型拼合化合物A1、A3、A6對(duì)臨床菌株的體外抗菌活性;并對(duì)體外抗菌活性好的代表性拼合物A1進(jìn)行了大鼠體內(nèi)的代謝研究,以期為研究該類拼合物的作用機(jī)制及藥動(dòng)學(xué)、殘留研究提供理論基礎(chǔ)。1截短側(cè)耳素-磺胺類拼合物體外抗菌活性研究采用微量肉湯稀釋法測(cè)定拼合物B1~B6對(duì)金黃色葡萄球菌ATCC 6538P、豬鏈球菌CVCC 3307、無(wú)乳鏈球菌CVCC 1886、雞毒支原體S6以及大腸桿菌ATCC 25922的體外抗菌活性,結(jié)果顯示拼合物B1、B3、B6對(duì)上述菌株(除大腸桿菌ATCC 25922外)抗菌活性顯著,最小抑菌濃度(MIC)分別為0.008、0.5、0.25、0.008、128μg/mL;0.03、2、0.5、0.008、128μg/mL;0.004、0.25、0.5、0.004、128μg/mL。采用瓊脂稀釋法測(cè)定拼合物A1、A3、A6以及B1~B6對(duì)臨床分離的212株金黃色葡萄球菌的抑菌活性,結(jié)果顯示拼合物A1、A3、A6以及B1、B3、B6具有顯著的抑菌活性,MIC50和MIC90分別為0.008、0.008μg/mL;0.03、0.03μg/mL;0.12、0.25μg/mL;0.03、0.03μg/mL;0.12、0.12μg/mL;0.016、0.016μg/mL。體外抗菌活性結(jié)果表明A1、A3、A6以及B1、B3、B6對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌尤其金黃色葡萄球菌具有很強(qiáng)的抑菌活性,遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于對(duì)照藥磺胺類藥物及中間體截短側(cè)耳素衍生物III,與沃尼妙林相當(dāng)或更強(qiáng)。2截短側(cè)耳素-磺胺拼合物A1在大鼠體內(nèi)的代謝研究建立了一種用于大鼠體內(nèi)A1代謝物分離與鑒定的超高效液相色譜/四極桿-飛行時(shí)間質(zhì)譜(UPLC/Q-TOF MS)方法。大鼠按100 mg/kg b.w.尾靜脈注射A1后,采集血漿、尿液、肝臟、腎臟以及糞便樣品,樣品經(jīng)前處理后,采用建立的UPLC/Q-TOF MS方法,在負(fù)離子模式下對(duì)大鼠體內(nèi)A1代謝物進(jìn)行了分離與鑒定。根據(jù)精確質(zhì)量數(shù)以及質(zhì)譜碎片離子信息,結(jié)合體內(nèi)代謝反應(yīng)規(guī)律,對(duì)代謝物結(jié)構(gòu)進(jìn)行了鑒定。除母藥A1外,在血漿、尿液、糞便、肝臟、腎臟中分別鑒定出2種、23種、28種、27種、26種代謝物,一共30種代謝物被檢出。A1在大鼠體內(nèi)可能的代謝途徑:主要為母核羥基化以及側(cè)鏈硫醚鍵氧化,同時(shí)未發(fā)現(xiàn)拼合鍵(酰胺鍵)水解代謝方式,說(shuō)明A1在體內(nèi)是以分子整體發(fā)揮藥理作用,這為該類拼合物后續(xù)藥動(dòng)學(xué)及殘留研究奠定了理論基礎(chǔ)。
【關(guān)鍵詞】：拼合抗菌藥物 截短側(cè)耳素衍生物 磺胺類藥物 抗菌活性 代謝
【學(xué)位授予單位】：華南農(nóng)業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R96
【目錄】：

• 摘要3-5
• Abstract5-8
• 英文縮略詞或符號(hào)表8-11
• 1 前言11-19
• 1.1 細(xì)菌耐藥性研究進(jìn)展11-12
• 1.1.1 細(xì)菌耐藥現(xiàn)狀11-12
• 1.1.2 耐藥性形成及傳播機(jī)制12
• 1.1.3 耐藥性危害及對(duì)策12
• 1.2 拼合抗菌藥物研究概況12-13
• 1.2.1 拼合抗菌藥物的產(chǎn)生及分類12-13
• 1.2.2 拼合抗菌藥物研發(fā)現(xiàn)狀13
• 1.3 藥物代謝研究概況13-15
• 1.3.1 藥物代謝方式及活性變化13-14
• 1.3.2 藥物代謝研究方法14
• 1.3.3 藥物代謝研究意義14-15
• 1.4 研究目的及意義15-19
• 2 材料與方法19-27
• 2.1 材料19-22
• 2.1.1 藥品與試劑19
• 2.1.2 試驗(yàn)菌株19-20
• 2.1.3 試驗(yàn)動(dòng)物20
• 2.1.4 儀器與設(shè)備20-21
• 2.1.5 培養(yǎng)基的制備21-22
• 2.1.6 試液配制22
• 2.2 方法22-27
• 2.2.1 截短側(cè)耳素-磺胺類拼合物體外抗菌活性的測(cè)定22-25
• 2.2.1.1 拼合物B1～B6對(duì)標(biāo)準(zhǔn)菌株最小抑菌濃度（MIC）的測(cè)定22-24
• 2.2.1.2 拼合物對(duì)臨床菌金黃色葡萄球菌體外抗菌活性的測(cè)定24-25
• 2.2.2 截短側(cè)耳素-磺胺拼合物A1在大鼠體內(nèi)的代謝研究25-27
• 2.2.2.1 動(dòng)物分組25
• 2.2.2.2 給藥與采樣25
• 2.2.2.3 樣品前處理25-26
• 2.2.2.4 液相色譜條件26
• 2.2.2.5 質(zhì)譜條件26-27
• 3 結(jié)果與分析27-52
• 3.1 截短側(cè)耳素-磺胺類拼合物的體外抗菌活性27-28
• 3.1.1 拼合物B1～B6對(duì)標(biāo)準(zhǔn)菌株的抑菌活性27
• 3.1.2 拼合物對(duì)臨床金黃色葡萄球菌的抑菌活性27-28
• 3.2 截短側(cè)耳素-磺胺拼合物A1在大鼠體內(nèi)的代謝28-52
• 3.2.1 拼合物A1質(zhì)譜裂解分析28-31
• 3.2.2 拼合物A1在大鼠體內(nèi)的代謝鑒定結(jié)果31-46
• 3.2.3 拼合物A1在大鼠體內(nèi)的代謝鑒定分析46-52
• 3.2.3.1 代謝物M1～M6的UPLC/Q-TOF MS分析46-47
• 3.2.3.2 代謝物M7～M15的UPLC/Q-TOF MS分析47-48
• 3.2.3.3 代謝物M16～M27的UPLC/Q-TOF MS分析48-50
• 3.2.3.4 代謝物M28～M30的UPLC/Q-TOF MS分析50-52
• 4 討論與結(jié)論52-59
• 4.1 截短側(cè)耳素-磺胺類拼合物的體外抗菌活性52-54
• 4.1.1 藥物敏感性試驗(yàn)方法52
• 4.1.2 拼合物的體外抗菌活性52-54
• 4.2 截短側(cè)耳素-磺胺拼合物A1在大鼠體內(nèi)的代謝54-59
• 4.2.1 樣品前處理方法及檢測(cè)條件的優(yōu)化54-55
• 4.2.2 給藥途徑以及藥物劑量、劑型的選擇55-56
• 4.2.3 拼合物A1在大鼠體內(nèi)的代謝特征56-59
• 全文總結(jié)59-60
• 致謝60-61
• 參考文獻(xiàn)61-65

【參考文獻(xiàn)】

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  本文關(guān)鍵詞：截短側(cè)耳素—磺胺類拼合物體外抗菌活性及體內(nèi)代謝研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：294145