實驗目的隨著納米藥物載藥系統(tǒng)(NDDS)受到越來越多的關注,也暴露出許多問題,當納米載藥系統(tǒng)進入機體后,很容易被機體的內皮網(wǎng)狀系統(tǒng),尤其是肝臟中的巨噬細胞所吞噬,致使藥物不能有效的到達病灶部位。為了避免系統(tǒng)循環(huán)給藥的納米載體在體內被吞噬的命運,本課題利用紫杉醇為模型藥物,利用生物可降解材料PLGA將其制備成納米顆粒,探討采用氯磷酸鈉清除機體中的巨噬細胞,尤其是肝臟中的巨噬細胞后對納米顆粒體內分布情況的影響,以期提高藥物在血液中的濃度,改善分布特征,增強納米制劑的療效。本課題擬制備紫杉醇納米顆粒,然后利用氯磷酸鈉脂質體清除巨噬細胞的特點,擺脫易被清除的命運,提高藥物濃度,增加長循環(huán),增加生物利用度。研究方法1)以紫杉醇(PTX)為模型藥物,以PLGA為囊材,采用改良的W/O/W方法制備PTX-PLGA納米顆粒。2)利用薄膜蒸發(fā)法制備氯膦酸鈉脂質體。3)以小鼠為實驗模型,分別于不同時間點(day1-day14)小鼠尾靜脈注射制備的脂質體,取小鼠肝臟以及脾臟制備單細胞,流式染色FACS分析不同時間點的小鼠肝臟以及脾臟內巨噬細胞的清除情況。以小鼠為動物模型,采用HPLC檢測注射氯膦酸鈉脂質體后,紫杉醇納米顆粒血藥濃度以及組織分布的影響。4)以腫瘤小鼠為動物模型,檢測注射氯膦酸脂質體后,紫杉醇納米顆粒的抗腫瘤效果的影響。以及檢測對肝腎功能的影響。結果1)通過w/o/w的方法制備的紫杉醇PLGA納米顆粒,可制備出較包封率較好的PTX-PLGA納米粒。2)通過制備的脂質體的效率來看,86mg卵磷脂,8mg膽固醇,以及10ml的氯仿得到的脂質體清除效率最好3)我們利用制得的脂質體,結果表明通過流式細胞儀檢測發(fā)現(xiàn),注射氯磷酸鈉脂質體后,肝臟以及脾臟中巨噬細胞清除效果明顯,第一天清除效果最佳。4)藥動學及組織分布結果表明,清除掉巨噬細胞后,納米顆粒在體內消除速度變慢,半衰期明顯延長,更少的在肝臟以及脾臟中聚集,更多的分布在血液中,增加了長循環(huán)5)藥效學研究結果表明,經(jīng)過清除巨噬細胞之后,納米顆粒表現(xiàn)出更強的抗腫瘤效果,腫瘤體積,重量明顯減小。血液檢測指標顯示:清除巨噬細胞后,藥物更少在肝臟積累,降低了對肝臟的損傷。結論通過制備的氯磷酸鈉脂質體可以清除肝臟與脾臟的巨噬細胞,可以提高以紫杉醇為模型藥物,制備的納米藥物的生物利用度,本課題提出以清除巨噬細胞,降低巨噬細胞對納米顆粒的吞噬的特點,避開肝臟對藥物的吞噬效果,提高藥物的半衰期,有利于發(fā)揮長循環(huán)的特點。
【學位單位】：泰山醫(yī)學院
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2018
【中圖分類】：R943;R965
【部分圖文】：

36附 圖圖1 紫杉醇納米顆粒的物理表征 A為紫杉醇納米顆粒電鏡圖；B為紫杉醇納米顆粒電位圖，C為紫杉醇納米顆粒粒徑圖，D為紫杉醇原料藥與納米顆粒體外釋放曲線圖2 氯磷酸鈉的物理表征 A為氯磷酸鈉脂質體電鏡圖。B為氯磷酸鈉脂質體粒徑圖。C為氯磷酸鈉脂質體體外釋放圖

圖1 紫杉醇納米顆粒的物理表征 A為紫杉醇納米顆粒電鏡圖；B為紫杉醇納米顆粒電位圖，C為紫杉醇納米顆粒粒徑圖，D為紫杉醇原料藥與納米顆粒體外釋放曲線圖2 氯磷酸鈉的物理表征 A為氯磷酸鈉脂質體電鏡圖。B為氯磷酸鈉脂質體粒徑圖。C為氯磷酸鈉脂質體體外釋放圖

泰山醫(yī)學院碩士學位論文 37圖3 靜脈注射氯膦酸鈉脂質體后肝臟巨噬細胞的評估。A為巨噬細胞在肝臟中的流式細胞術分析策略；B為肝臟巨噬細胞在不同時間內的百分比；C為脾臟中巨噬細胞的流式細胞術分析策略；D為脾臟巨噬細胞在不同時間的百分比。
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本文編號：2838563