吲哚胺2,3-雙加氧酶1(Indeleamine-2,3-dioxygenase,ID01)是一種含有亞鐵血紅素的單體酶。催化色氨酸-犬尿氨酸途徑分解代謝的限速酶,通過氧化裂解吲哚環(huán)上的2,3單鍵,催化色氨酸代謝產(chǎn)生犬尿氨酸,喹啉酸等具有細胞毒性的代謝產(chǎn)物。研究顯示IDO1可能是治療人類多種重大疾病的潛在藥物靶點,如腫瘤、白內(nèi)障,神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及其他一些色氨酸代謝異常的疾病。研發(fā)抑制劑作為相關(guān)治療藥物具有重要的現(xiàn)實意義。IDO1由兩個α螺旋結(jié)構(gòu)域和位于兩結(jié)構(gòu)域中的亞鐵血紅素組成,其中大結(jié)構(gòu)域包含兩個催化口袋(末端血紅素位點的結(jié)合口袋A和朝向血紅素位點口袋B),底物可與IDO1在催化口袋內(nèi)發(fā)生氫鍵、鹽橋、疏水等作用,很多已經(jīng)報道的IDO1抑制劑都是通過與A,B 口袋結(jié)合。雖然許多的IDO1抑制劑已經(jīng)被報道發(fā)現(xiàn),但目前只有9個IDO1抑制劑進入了臨床研究。本實驗以4-苯基咪唑(4-PI)為參考,結(jié)合藥物設(shè)計的基本原理,設(shè)計合成了一系列以2-苯基噻二唑(2-phenyl-1,3,4-thiadiazole)為母核的衍生物。在此母核基礎(chǔ)上進行結(jié)構(gòu)改變得到54個4-PI衍生物(A-D系列)及13個其他母核的化合物(E-G系列)。并且對已合成的化合物的IDO1抑制活性進行評價,得到化合物對IDO抑制的抑制率,同時對構(gòu)效關(guān)系進行了分析。其中,A-D系列化合物主要是通過改變不同的雜環(huán),E-G系列是參照相關(guān)文獻設(shè)計的3類不同的母核。結(jié)果顯示,對IDO1抑制活性較好的是A系列化合物,其雜環(huán)部分為噻二唑。所有已合成的化合物中,化合物A40對IDO的抑制效果最好,當藥物濃度為20μM時對IDO的抑制率可達到36%。但遺憾的是,整體來看,這些化合物對IDO1的活性都不佳。需進一步探究發(fā)現(xiàn)活性更好的化合物。
【學位單位】：蘇州大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2018
【中圖分類】：R914;R96
【部分圖文】：

線晶體結(jié)構(gòu)研究證實，ＩＤ０１由兩個ａ螺旋結(jié)構(gòu)域和位于兩個結(jié)構(gòu)域中的亞鐵血紅素??組成。其中大結(jié)構(gòu)域包含兩個催化口袋，催化活性口袋具有高度親脂性［２］，由口袋Ａ??和口袋Ｂ組成。底物可與ＩＤ０１在催化口袋內(nèi)發(fā)生氫鍵、鹽橋、疏水等作用（圖１），??底物和產(chǎn)物的出入由大結(jié)構(gòu)域上３６０－３８０殘基構(gòu)成的柔性環(huán)控制［３］。ＩＤ０１基因啟動??子中含有兩個干擾素刺激反應(yīng)元件（ＩＳＲＥ）及ＧＡＳ元件分別識別ＬＲＦ－ｌ（ＩＦＮ－ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ??ｆａｃｔｏｒ?１）因子及活化?ＳＴＡＴ－ｌ（Ｓｉｇｎａｌ?ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ?ａｎｄ?ａｃｔｉｖａｔｏｒ?ｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ?１）。人體內(nèi)調(diào)??控ＩＤＯｌ表達的主要為ＩＦＮ－丫等一些細胞因子［４］。體外的研究表明，ＩＦＮ－ｙ激活ＩＤ０１??具有時間、劑量依賴性［５］。其他的炎性因子，如ＩＦＮ－ｕ．ＩＦＮ－卩及ＬＰＳ也可誘導(dǎo)ＩＤ０１??表達，但誘導(dǎo)效果不如ＩＦＮ－Ｙ［６］。還有些細胞因子能對ＩＤ０１的表達產(chǎn)生抑制作用，??例如轉(zhuǎn)化生長因子Ｐ（ＴＧＦ－Ｐ）、ＩＬ－４和ＩＬ－６能下調(diào)ＩＤＯｌ的表達［４］。??Ｐｏｃｋｅｔ?Ａ?Ｓｗ?）／ｒ．Ｇｉｙ２６２．?ｌｙｔ?ｊ?２６?＼＇；ｉｉ?１?＞（）．Ｐｈｅｌ６３．Ｐｈｅｌ６４．ＵＭｉ２？?４????Ｐｃ？ｃｋｅｔ?Ｂ?Ｓｅｒ２６５．Ｐｈｅ２２６．?Ｐｈｃ＊２２７／？（ｉｕ２５１．１３ｅ３５４??ｒ?Ｉ?Ｉ?ｔｔ７??纖，、＇Ｃ?＃??Ｔｈｅ?ｍ?ｅｍｉｌ?ｓｔｒｕｃｌｉｕｅ?ｏｌ?ｈｕｍ：ｕｉ?ＩＤＯ??圖１?ＩＤＯｌ的三維結(jié)構(gòu)及４－ＰＩ與ＩＤＯｌ結(jié)合的作用位點［７＿８］??１．１．１?ＩＤＯｌ的同工酶??ＩＤ０１有２個同工酶

圖１．２．１．１色氨酸類衍生物抑制劑??．１．２醌和亞氨基醌作為骨架的抑制劑??含有醌和亞醌類結(jié)構(gòu)的抑制劑化合物對ＩＤ０１顯示了高活性的抑制作用［６１＿６３］，的是，對于ＴＤＯ，已在１９６１年，具有氧化還原活性的化合物兒茶酸，氫醌，對７??

第一章?引言?ｎ引哚胺２，３－雙加氧酶１抑制劑的設(shè)計、合成及活性評價??醌，Ｌ－二羥基苯丙氨酸和Ｌ－腎上腺素被描述為其抑制劑，對于ＩＤ０１，甲萘醌（９）和相??關(guān)醌化合物的活性于２００６年首次報道在專利文獻中，醌既可以通過與酶的活性部位??特異性相互作用［６４］或通過氧化還原循環(huán)與還原輔因子特異性相互作用來抑制ＩＤ０１??的表達，或通過與親核氨基酸側(cè)鏈發(fā)生反應(yīng)抑制ＩＤ０１的表達［６３］。??含有醌和亞醌類結(jié)構(gòu)的化合物除了具有提供ＩＤ０１抑制劑作用外，在一些文章也??有報道這類化合物具有細胞抑制作用［６３＿＠。一篇文章報道，相比酶測定法，在細胞試??驗中，醌抑制劑減少了?２－３個數(shù)量級。接下來，越來越多的文章報道支持了這一說法。??通過小鼠黑素瘤模型的體內(nèi)數(shù)據(jù)，甲萘醌（９）顯示具有減少腫瘤體積和ＩＤ０１介導(dǎo)??的功效，一些苯并呋喃醌類化合物（１０）中表示出不損壞微管和肌動蛋白細胞骨架的??作用，不產(chǎn)生氧化應(yīng)激可測量水平，并且不誘導(dǎo)細胞毒性，與（３－拉帕醌（１１）不同［６６１??醌類化合物結(jié)構(gòu)上高度多樣化，但是醌類化合物與ＩＤ０１發(fā)揮抑制活性作用的具體結(jié)??合模式仍然是有待深究的問題。??ＯＨ?〇??０?０
【參考文獻】

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1 謝啟超;王玲俐;朱波;王亞麗;顧健滕;陳正堂;;IDO基因轉(zhuǎn)染對小鼠Lewis肺癌細胞侵襲和轉(zhuǎn)移的影響研究[J];重慶醫(yī)學;2007年20期

本文編號：2838920