發(fā)布時(shí)間：2020-09-14 14:28

　　 細(xì)菌耐藥日益嚴(yán)重是醫(yī)藥健康和農(nóng)畜業(yè)共同面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。多粘菌素是由多粘類芽孢桿菌(Paenibacillus polymyxa)產(chǎn)生的多肽類抗生素,以非核糖體肽形式合成,具有較強(qiáng)的抗耐藥性革蘭氏陰性菌活性,是目前治療多重耐藥細(xì)菌感染性疾病的主要藥物之一。然而,多粘菌素的毒副作用極大限制了其應(yīng)用范圍。在此,我們對(duì)多粘菌素的結(jié)構(gòu)、合成相關(guān)基因、合成途徑及應(yīng)用等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行了總結(jié),為通過(guò)遺傳改造創(chuàng)制新型低毒高效抗菌藥物和提高多粘菌素產(chǎn)量提供思考方向。
【部分圖文】：

第3期1多粘菌素的結(jié)構(gòu)多粘菌素主要包括A、B、C、D、E等組分，其中只有多粘菌素B（polymyxinB，簡(jiǎn)稱PMB）、多粘菌素E（polymyxinE，簡(jiǎn)稱Colistin）因毒性較低及抗菌活力較強(qiáng)被臨床廣泛應(yīng)用[4]。多粘菌素的基本結(jié)構(gòu)包括N末端的脂肪酸鏈和1個(gè)十肽，其中C端的7個(gè)氨基酸形成肽環(huán)（圖1）。PMB和Colistin氨基酸序列相似，其區(qū)別在于PMB中6號(hào)位的氨基酸是D-Phe，而Colistin中相同位置是D-Leu。N末端的脂肪酸為6-甲基辛酸（MOA）或異辛酸（IOA）[5]。圖1多粘菌素結(jié)構(gòu)示意圖Fig.1Structuresofpolymyxin2多粘菌素合成相關(guān)基因隨著測(cè)序技術(shù)與基因組學(xué)的發(fā)展，眾多物種的基因組序列被公開,大量的基因被識(shí)別，為對(duì)這些基因的結(jié)構(gòu)、功能、表達(dá)和分布進(jìn)行深入的研究奠定了基矗目前已有5株多粘類芽孢桿菌進(jìn)行了基因組完整序列分析。研究發(fā)現(xiàn)了多粘菌素合成酶基因簇及其相關(guān)基因，包括多粘菌素合成酶基因簇pmx（pmxABCDE）、磷酸泛酰巰基乙胺基轉(zhuǎn)移酶基因sfp、二氨基丁酸氨基轉(zhuǎn)移酶基因ectB和相關(guān)調(diào)控基因spo0A和abrB。2.1多粘菌素合成酶基因簇多粘菌素合成酶由基因簇pmx編碼。ChoiSK等人對(duì)P.polymyxaE681中多粘菌素A合成酶基因簇進(jìn)行了較深入的研究，發(fā)現(xiàn)pmx基因簇跨40.6kb的區(qū)域，包括pmxA、pmxB、pmxC、pmxD和pmxE5個(gè)開放閱讀框，其中pmxC和pmxD編碼運(yùn)輸?shù)鞍�，pmxA、pmxB和pmxE分別編碼PmxA、PmxB和PmxE三個(gè)多肽，組成多粘菌素合成酶[6]。pmx基因簇及其編碼的多粘菌素合成酶結(jié)構(gòu)域示意圖見圖2。多粘菌素合成酶是非核糖體多肽合成酶（nonribosomalpeptidesynthetase，NRPS）。NRPS是具有模塊結(jié)構(gòu)的多酶復(fù)合物，每個(gè)模塊又含有不同的催化結(jié)構(gòu)域，如氨基酸腺苷化結(jié)構(gòu)域（adenylationdomain，Adomain）、縮合結(jié)構(gòu)?

由5個(gè)模塊與1個(gè)Cdomain組成。5個(gè)A結(jié)構(gòu)域的特異性底物分別為Dab、Thr、Dab、Dab和Dab。根據(jù)多粘菌素的結(jié)構(gòu)，多粘菌素合成過(guò)程中氨基酸裝配的模塊次序?yàn)镻mxE-PmxA-PmxB，PmxE的最后1個(gè)Cdomain與PmxA的N端A-T-E結(jié)構(gòu)域連接，PmxAC端的Cdomain與PmxBA-T-TE結(jié)構(gòu)域的N端相連。PmxE的第3個(gè)模塊中包含1個(gè)E結(jié)構(gòu)域，表明P.polymyxaE681菌株產(chǎn)生的多粘菌素的第3個(gè)氨基酸是D-Dab。即polymyxinA[6]。PMB和colistin的第2個(gè)氨基酸均為L(zhǎng)-Dab，所以在PMB和colistin合成酶中，第3個(gè)模塊中無(wú)差向異構(gòu)結(jié)構(gòu)域。PMB合成酶第6個(gè)模塊圖2pmx基因簇結(jié)構(gòu)及多粘菌素合成酶結(jié)構(gòu)域示意圖Fig.2GeneticstructureofpmxgenesanddomainorganizationofthePmxenzymes郭成林等.抗耐藥菌藥物多粘菌素生物合成及其應(yīng)用研究進(jìn)展59

fBSK3S）可致多粘菌素產(chǎn)量增加。敲除spo0A可使其失去產(chǎn)素的能力，可見Spo0A通過(guò)抑制abrB基因的轉(zhuǎn)錄，從而對(duì)多粘菌素的合成起間接性正調(diào)控作用，因此spo0A對(duì)多粘菌素的產(chǎn)生是必需的[11]。3多粘菌素合成途徑多粘菌素由PmxA，PmxB和PmxE組成的（NRPS）合成。NRPS由Sfp激活。二氨基丁酸合成酶EctB催化L-天冬氨酸半醛產(chǎn)生二氨基丁酸，為多粘菌素的合成提供前體。二氨基丁酸與其他前體物質(zhì)在具全活性的NRPS作用下按圖4途徑合成多粘菌素（圖4）。多粘菌素由pmxC和pmxD編碼的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白PmxC和PmxD運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞外。圖4多粘菌素合成途徑Fig.4Pathwayofpolymyxinsynthesis4多粘菌素的應(yīng)用4.1抗菌作用多粘菌素的抗菌譜較窄但抗革蘭氏陰性菌效果顯著，對(duì)處于靜止期和生長(zhǎng)繁殖期細(xì)菌均有較強(qiáng)抗菌作用，它可殺滅腸桿菌屬、沙門氏菌屬、檸檬酸桿菌屬、志賀氏菌屬、不動(dòng)桿菌屬、假單胞菌屬和克雷伯氏菌屬的細(xì)菌[15]。多粘菌素主要通過(guò)直接破壞細(xì)胞膜的方式殺滅細(xì)菌，不易產(chǎn)生耐藥性。多粘菌素曾被用于治療革蘭氏陰性菌引起的多種感染性疾玻由于抗菌藥物的濫用，細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性問題日益嚴(yán)重，多粘菌素因?qū)δ退幮愿锾m氏陰性菌具獨(dú)特的作用而備受關(guān)注。例如耐藥性鮑曼不動(dòng)桿菌可引起多種感染，包括肺炎、腦膜炎、泌尿系統(tǒng)感染、皮膚和軟組織感染等，對(duì)絕大部分抗菌藥物均有抗性，而多粘菌素對(duì)其殺滅效果良好[16,17]。4.2抗內(nèi)毒素作用除了具有抗菌活性外，多粘菌素還具有抗內(nèi)毒素活性，在臨床治療內(nèi)毒素休克方面具有重要價(jià)值[15]。內(nèi)毒素是革蘭陰性菌外膜的重要組成部分,是一種脂多糖（LPS）。內(nèi)毒素可通過(guò)激活巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等引起炎癥遞質(zhì)的釋放，導(dǎo)致機(jī)體損傷或死亡。內(nèi)毒素引起的膿毒癥死亡率

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