【摘要】：癌癥干細胞(cancer stem cells,CSCs)被認為是癌癥發(fā)生、發(fā)展、耐藥和復發(fā)的根本原因。開發(fā)清除CSCs的小分子是藥物化學研究的熱門方向。然而,可選擇性清除CSCs的分子比較少見,缺乏先導化合物是制約靶向CSCs新藥研發(fā)的重要原因。對天然產(chǎn)物進行結構改造與優(yōu)化,研究其構效關系,從而獲得先導化合物,是新藥研發(fā)的重要途徑之一。據(jù)文獻報道,天然五環(huán)三萜類化合物具有廣泛的抗腫瘤活性,另外還具有抗炎、保肝的功效。我課題組前期研究表明,某些含有不飽和雙鍵的天然產(chǎn)物具有清除CSCs的作用。本文以齊墩果酸、熊果酸和甘草次酸的結構為母核,通過半合成修飾得到了60個具有自主知識產(chǎn)權的新穎的化合物,其中包括熊果酸衍生物22個,齊墩果酸衍生物19個,甘草次酸衍生物19個。對這些衍生物進行體外腫瘤細胞增殖活性篩選、腫瘤微球體形成活性篩選,最終得到OA-5、OA-18兩個先導化合物具有體外抑制腫瘤的活性,并且能清除癌癥干細胞。隨后在小鼠荷瘤模型上進行評價,發(fā)現(xiàn)OA-5、OA-18具有體內抑制多種腫瘤增殖的效果。通過本課題的研究工作,我們發(fā)現(xiàn)2個具有抗CSCs活性的化合物,為進一步開發(fā)新型抗CSCs的藥物提供了嶄新的設計思路。
【學位授予單位】：南開大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R91
【圖文】：

圖 1.1 邁克爾受體類不可逆共價藥物細胞生長因子受體[16]（FGFR）是酪氨酸蛋白激酶中的GFR1、FGFR2、FGFR3 和 FGFR4，該家族受體激活會亡、容易遷移。靶向 FGFR 的抑制劑研究已經(jīng)成為新藥圖 1.2）是 FGFR4 的不可逆抑制劑，2015 年 9 月獲得療肝癌。其結構中的丙烯酰胺彈頭與 FGFR 中 ATP 鉸

圖 1.2 邁克爾受體類不可逆共價藥物第三節(jié) 天然產(chǎn)物在新藥開發(fā)中的作用產(chǎn)物在新藥開發(fā)中的優(yōu)勢物是自然界的生物經(jīng)過相當長時間的進化與自然選擇物, 具有生物多樣性、化學多樣性和類藥性[18]。臨床天然產(chǎn)物或它們的衍生物。研究表明，人類十幾年研來源于天然產(chǎn)物，抗腫瘤天然產(chǎn)物種類繁多，如黃酮糖類、木脂素類等，從天然產(chǎn)物中獲得具有抗腫瘤活的重要手段之一。種類繁多，是新藥研發(fā)中最大的化合物庫。大自然然界中的生物不斷產(chǎn)生次級代謝產(chǎn)物，天然產(chǎn)物的

的抗腫瘤天然產(chǎn)物及其衍生物國藥劑師 Friedrich Serturner 從罌粟中首次分離出單體化物中發(fā)現(xiàn)新藥的新篇章，這是從天然產(chǎn)物中獲得藥用活，人們從植物中提取分離出金雞納堿、奎寧、咖啡因、尼可卡因等活性成分。緊接著具有抗腫瘤活性的天然產(chǎn)物clitaxel，圖 1.3）是目前公認的非常重要的抗癌藥物之一物紅豆杉和短葉紅豆杉的樹皮中分離通過乙醇和蓖麻油謝產(chǎn)物，從結構來看，紫杉醇屬于二萜類化合物。它在列腺癌、宮頸癌等癌癥中具有極高的療效。聚合和穩(wěn)定快速分裂的腫瘤細胞在有絲分裂階段被牢牢固定，使微細胞于細胞周期[29]的 G2/M 期，使癌細胞復制受阻斷而 批準了紫杉醇作為治療卵巢癌的藥物上市，后續(xù)又有幾 1.3）被開發(fā)出來。

【相似文獻】

相關期刊論文 前10條

1 方堅松;;一種新的天然產(chǎn)物系統(tǒng)藥理學框架的發(fā)展[J];中國藥理學與毒理學雜志;2018年11期

2 汪永玲;張寶軍;付文衛(wèi);;高速逆流色譜在快速篩選中藥天然產(chǎn)物活性成分中的應用[J];世界科學技術-中醫(yī)藥現(xiàn)代化;2017年02期

3 林文翰;崔承彬;;“解析天然產(chǎn)物立體結構的技術與方法”�？� 刊首語[J];國際藥學研究雜志;2015年06期

4 王冬杰;;肉制品護色保鮮中天然產(chǎn)物的有效運用分析[J];食品界;2016年12期

5 沈雯;;微波爐也能炮制中藥[J];發(fā)明與創(chuàng)新(中學生);2017年08期

6 劉術新;王東明;;網(wǎng)絡教學在天然產(chǎn)物鑒定與分離教學中的應用初探[J];科技創(chuàng)新導報;2014年23期

7 王開梅;張亞妮;吳兆圓;楊自文;;微生物天然產(chǎn)物早期鑒別及去重復方法研究進展[J];湖北農業(yè)科學;2013年22期

8 ;《中藥天然產(chǎn)物大全》書訊[J];中國中藥雜志;2012年02期

9 ;《中藥天然產(chǎn)物大全》介紹[J];中國現(xiàn)代中藥;2012年03期

10 王玉良;郭興軍;陳曉林;;植物天然產(chǎn)物在醫(yī)藥化工應用進展[J];人參研究;2012年04期

相關會議論文 前10條

1 周燕;夏兵;丁立生;;天然產(chǎn)物的有機分析方法[A];中國化學會第十九屆全國有機分析及生物分析學術研討會論文匯編[C];2017年

2 張勇慧;;骨架新穎天然產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)與藥理活性[A];第十四屆中國藥學會青年藥學論壇報告集[C];2018年

3 冀曉霏;郭朋濱;王茲穩(wěn);劉玉秀;汪清民;;Polycarpine,Polycarpaurines A and C及其衍生物作為新型抗病毒與抗植物病菌試劑的首次發(fā)現(xiàn)[A];中國化工學會農藥專業(yè)委員會第十七屆年會論文集[C];2016年

4 王晶;劉舒;劉志強;;以活性為導向的天然產(chǎn)物的分離和結構鑒定研究[A];中國化學會第十屆全國天然有機化學學術會議論文集——第一分會場：天然產(chǎn)物分離和結構鑒定[C];2014年

5 何蓉蓉;李怡芳;栗原博;;抗應激動物模型在中藥及天然產(chǎn)物活性評價中的運用[A];中國化學會第十屆全國天然有機化學學術會議論文集——第三分會場：天然產(chǎn)物合成生物學、化學生物學及新技術[C];2014年

6 梁昊雨;邱林;石俊;蔣林;潘建;朱湘成;沈奔;段燕文;黃勇;;基于生物合成和合成化學的天然產(chǎn)物藥物發(fā)現(xiàn)和衍生[A];中國化學會第30屆學術年會摘要集-第二十八分會：化學生物學[C];2016年

7 朱華結;;天然產(chǎn)物手性計算中相關軟件應用的關鍵問題[A];中國化學會第十一屆全國天然有機化學學術會議論文集（第二冊）[C];2016年

8 張智;靳龍;俞曉明;;安莎霉素類天然產(chǎn)物的結構改造[A];第一屆《藥學學報》藥學前沿論壇暨2015年中國藥學會中藥與天然藥物專業(yè)委員會會議論文摘要集[C];2015年

9 王尉;杜寧;周曉晶;張婉;周悅;張經(jīng)華;;高速逆流色譜技術在天然產(chǎn)物研制方面的應用[A];全國生物醫(yī)藥色譜學術交流會（2010景德鎮(zhèn)）論文集[C];2010年

10 尤啟冬;;基于天然產(chǎn)物的新藥物研究[A];2010年中國藥學大會暨第十屆中國藥師周論文集[C];2010年

相關重要報紙文章 前10條

1 本報記者 趙一諾;劉兆宇破譯天然產(chǎn)物精深加工密碼[N];黑龍江日報;2019年

2 深圳特區(qū)報記者 聞坤;“十年磨一劍”合成天然產(chǎn)物[N];深圳特區(qū)報;2017年

3 深圳商報記者 陳姝 通訊員 張偉濱;推動原創(chuàng)性新藥研發(fā)能力大提升[N];深圳商報;2017年

4 柯華　本報記者 洪繼東;從天然產(chǎn)物里提取“金子”[N];成都日報;2010年

5 梁展紅 郭勝民;全球藥物創(chuàng)新的六大模式(19)[N];中國醫(yī)藥報;2002年

6 梁展紅 郭勝民;全球藥物創(chuàng)新的六大模式[N];中國中醫(yī)藥報;2002年

7 ;首批新世紀百千萬人才工程國家級人選[N];科技日報;2005年

8 本報記者 王春　實習生 張yN凡;用化學手段研究生命體系[N];科技日報;2009年

9 記者 李欣;我省已有7種藏藥入列國家天然產(chǎn)物標準品[N];青海日報;2019年

10 楊杰松　金永紅;專家呼吁——加強以天然產(chǎn)物為來源的藥物創(chuàng)新[N];健康報;2009年

相關博士學位論文 前10條

1 冀陽;綠膠霉素類天然產(chǎn)物Viridin，Viridiol和Nodulisporiviridin E全合成研究[D];華東師范大學;2019年

2 楊麗鴛;天然產(chǎn)物來源的抗丙肝病毒藥物的篩選[D];上海交通大學;2016年

3 吳昊;酚參與的oxa-[3+3]反應在色烯類天然產(chǎn)物全合成中的應用[D];天津大學;2017年

4 王軍利;海洋天然產(chǎn)物austrodoral、siphonodictyal B、liphagal和strongylin A的合成研究[D];哈爾濱工業(yè)大學;2018年

5 黃登明;苯并吡喃類天然產(chǎn)物及其類似物的合成研究[D];哈爾濱工業(yè)大學;2019年

6 智康康;新型小分子天然產(chǎn)物凝膠的發(fā)現(xiàn)與形成及其藥物傳輸應用[D];哈爾濱工業(yè)大學;2019年

7 黃慧;天然產(chǎn)物衍生物P-13抑制STAT3信號通路以及治療肝損傷的機理研究[D];中國科學院大學(中國科學院上海藥物研究所);2019年

8 李美美;幾種天然龍血酮及Streptanoate的全合成研究[D];哈爾濱理工大學;2019年

9 李松;天然產(chǎn)物Capitulactones A-C和Murrayazoline類生物堿的不對稱全合成[D];蘭州大學;2019年

10 陳朋;木脂素類天然產(chǎn)物Gymnothelignan L的不對稱全合成及石松科生物堿Lycoplanine A和Lycopladine H的全合成研究[D];蘭州大學;2019年

相關碩士學位論文 前10條

1 孫永麗;天然產(chǎn)物（±）-γ-Lycorane的全合成和Aspersymmetide A單體的合成研究[D];江西科技師范大學;2019年

2 孫冉;基于超濾親和-質譜聯(lián)用技術篩選天然產(chǎn)物活性成分與體內外降糖效果研究[D];上海交通大學;2018年

3 楊申坤;天然產(chǎn)物Garsubellin A的骨架研究[D];江西科技師范大學;2018年

4 林爽杰;天然產(chǎn)物Clavosolide A的形式合成研究[D];江西科技師范大學;2017年

5 梁程;天然產(chǎn)物（+）-Hippodamine的全合成研究[D];江西科技師范大學;2018年

6 彭瑩;天然產(chǎn)物（±）-aplykurodinone-1的形式化合成研究[D];江西科技師范大學;2019年

7 劉新華;五環(huán)三萜類天然產(chǎn)物抗腫瘤新藥的開發(fā)[D];南開大學;2019年

8 吳梓銘;天然產(chǎn)物(-)-Psychotriasine不對稱全合成研究[D];云南大學;2018年

9 李鵬誠;愈創(chuàng)木烷倍半萜天然產(chǎn)物4-Epicurcumenol不對稱全合成研究[D];浙江工業(yè)大學;2018年

10 李宇卿;基于生物合成的維里硫酰胺類天然產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)[D];上海師范大學;2019年

本文編號：2786292