本文關(guān)鍵詞：基于細(xì)胞信號(hào)通路互作的乳腺癌預(yù)后計(jì)算模型研究

  更多相關(guān)文章： 乳腺癌 系統(tǒng)生物學(xué) 信號(hào)通路 Petri網(wǎng) 常微分方程

【摘要】：乳腺癌是女性中最常見的惡性腫瘤,居女性各類惡性腫瘤死亡率第二位,僅次于肺癌,嚴(yán)重威脅女性的生命健康,對(duì)經(jīng)濟(jì)、社會(huì)、家庭及女性的心理造成極大的影響。全球乳腺癌的發(fā)病率從1978年左右開始一直呈上升趨勢(shì),近年來發(fā)病率大約穩(wěn)定在123/10萬(wàn),隨著人們逐漸加深對(duì)乳腺癌的認(rèn)識(shí),一方面加強(qiáng)固定體檢頻率,盡早發(fā)現(xiàn)乳腺癌的早期病例,另一方面醫(yī)療水平的不斷加強(qiáng)也使得對(duì)于乳腺癌的治療效果越來越好,因此從1990年左右開始,全球乳腺癌的死亡率一直呈現(xiàn)出下降的趨勢(shì)。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷成熟以及人類基因組計(jì)劃的實(shí)施生成了海量基因表達(dá)數(shù)據(jù),對(duì)于乳腺癌發(fā)育過程中內(nèi)在機(jī)制的研究也從之前依靠昂貴的醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)轉(zhuǎn)變?yōu)榫珳?zhǔn)的個(gè)體化醫(yī)療模式。分子生物學(xué)主要致力于鑒別基因及其產(chǎn)物的功能,而系統(tǒng)生物學(xué)的目的在于從系統(tǒng)水平上研究生物系統(tǒng),為此科學(xué)家們結(jié)合數(shù)學(xué)及其計(jì)算機(jī)領(lǐng)域的方法并引入到生物領(lǐng)域,通過實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)或者臨床醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)建立系統(tǒng)生物學(xué)模型去量化去揭示生物體的整體功能。由于生物系統(tǒng)各部分之間的相互作用機(jī)制復(fù)雜,既要定性地探索個(gè)體之間的關(guān)系,又要量化彼此間的影響,系統(tǒng)生物學(xué)模型在這個(gè)過程中起到至關(guān)重要的作用。概括地講,用系統(tǒng)生物學(xué)模型去模擬生物系統(tǒng)具有以下優(yōu)點(diǎn):(1)直觀地表示出復(fù)雜的生物系統(tǒng),以便于理解各組分之間的相互作用;(2)用計(jì)算機(jī)模擬實(shí)驗(yàn)過程,可以節(jié)省時(shí)間、人力和物力;(3)可以產(chǎn)生出由于傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)條件限制而無法獲得的數(shù)據(jù);(4)通過解釋實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)生命現(xiàn)象,并且可以鑒定生物系統(tǒng)的完整性,找出缺失成分;(5)量化地探索生物系統(tǒng)中各組分對(duì)于整個(gè)系統(tǒng)的影響,以便于藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)和藥物劑量確定。對(duì)于疾病而言,預(yù)后質(zhì)量往往是醫(yī)生和病人最關(guān)心的地方,而對(duì)于乳腺癌預(yù)后過程增殖,凋亡及其免疫相關(guān)的研究中,目前絕大多數(shù)還是利用生物實(shí)驗(yàn)方法或者統(tǒng)計(jì)分析,尤其在乳腺癌的預(yù)后臨床治療期間,基本上是靠醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)去判斷,準(zhǔn)確率不高,給病人帶來了極大的痛苦。而提高對(duì)乳腺癌預(yù)后過程中腫瘤的生長(zhǎng)過程中的分子機(jī)制的認(rèn)識(shí)尤其是免疫因子對(duì)腫瘤發(fā)育的影響,可以改善對(duì)乳腺癌的預(yù)后臨床管理,以及輔助醫(yī)生進(jìn)行臨床診斷和治療。本文將簡(jiǎn)單介紹基于乳腺癌細(xì)胞內(nèi)部信號(hào)通路間的作用機(jī)制,用系統(tǒng)生物學(xué)方法建模分析乳腺癌預(yù)后過程中相關(guān)蛋白質(zhì)及免疫因子間的相互作用。主要工作包括以下幾個(gè)方面:(1)概述系統(tǒng)生物學(xué)方法在本文中,我們首先系統(tǒng)地介紹了系統(tǒng)生物學(xué)方法的主要內(nèi)容和一般流程,同時(shí)也是我們這篇文章的研究方法。系統(tǒng)生物學(xué)方法主要包括:信號(hào)通路的一般組成和作用機(jī)制,系統(tǒng)生物學(xué)模型構(gòu)建方法,參數(shù)估計(jì)及其參數(shù)優(yōu)化,參數(shù)分析和模型分析。(2)構(gòu)建乳腺癌預(yù)后相關(guān)信號(hào)通路首先通過相關(guān)信號(hào)通路數(shù)據(jù)庫(kù)KEGG和BioCarta查詢并獲取乳腺癌發(fā)育過程中相關(guān)的信號(hào)通路,包括細(xì)胞增殖途徑和細(xì)胞凋亡途徑;其次,加入免疫細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞增殖及凋亡的影響以更加精確地模擬乳腺癌預(yù)后過程中癌細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育;最后,依據(jù)各個(gè)蛋白質(zhì)或細(xì)胞因子之間相互作用機(jī)制將這些信號(hào)通路整合為一個(gè)能夠整體反映乳腺癌預(yù)后過程中與癌細(xì)胞相關(guān)的增殖、凋亡及免疫的信號(hào)通路。(3)建立乳腺癌預(yù)后計(jì)算模型首先基于混合Petri網(wǎng)理論將信號(hào)通路表示成Petri網(wǎng)的形式,其次,基于質(zhì)量作用定律(law of mass action)用常微分方程組(ODEs)描述信號(hào)通路,將Petri網(wǎng)模型與常微分方程組結(jié)合起來建模既能形象地描述復(fù)雜信號(hào)通路,又能用于計(jì)算分析。為了確定一個(gè)適合我們的模型的參數(shù)優(yōu)化算法,基于該模型比較了遺傳算法(GA),粒子群優(yōu)化算法(PSO)和模擬退火算法(SA)的估參效果,結(jié)果從擬合效果,目標(biāo)誤差及其參數(shù)誤差這幾方面顯示出粒子群優(yōu)化算法更適合我們的模型。(4)參數(shù)分析和免疫效果分析基于之前建立的乳腺癌預(yù)后計(jì)算模型,通過進(jìn)行參數(shù)分析(包括參數(shù)確定性分析和參數(shù)敏感性分析)從而得出我們的模型是魯棒的,同時(shí)驗(yàn)證了RAF/MEK/MAPK信號(hào)通路在整個(gè)乳腺癌發(fā)育過程的調(diào)控作用;通過免疫效果分析量化地探索了免疫因子EGF對(duì)乳腺癌增殖和細(xì)胞凋亡的影響,及其免疫因子Fas L,穿孔素(Perforin)和顆粒酶(Granzyme)對(duì)于細(xì)胞凋亡的影響,從而可以輔助醫(yī)生改善對(duì)疾病的臨床管理,以及進(jìn)行藥物靶向治療。
【關(guān)鍵詞】：乳腺癌 系統(tǒng)生物學(xué) 信號(hào)通路 Petri網(wǎng) 常微分方程
【學(xué)位授予單位】：西南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R737.9
【目錄】：

• 摘要5-7
• ABSTRACT7-10
• 第1章 緒論10-15
• 1.1 乳腺癌及其危害10-11
• 1.2 國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀11-13
• 1.3 本文研究?jī)?nèi)容13-14
• 1.4 論文組織結(jié)構(gòu)14-15
• 第2章 相關(guān)研究方法15-26
• 2.1 信號(hào)通路組成及其作用機(jī)制16-18
• 2.1.1 信號(hào)分子16
• 2.1.2 受體16-17
• 2.1.3 作用機(jī)制17-18
• 2.2 系統(tǒng)生物學(xué)模型構(gòu)建方法18-22
• 2.2.1 Petri網(wǎng)建模18-19
• 2.2.2 微分方程建模19-22
• 2.3 參數(shù)估計(jì)及優(yōu)化22-24
• 2.3.1 參數(shù)估計(jì)22-23
• 2.3.2 參數(shù)優(yōu)化23-24
• 2.4 常用分析方法24-25
• 2.4.1 參數(shù)確定性分析24
• 2.4.2 參數(shù)敏感性分析24-25
• 2.5 本章小結(jié)25-26
• 第3章 乳腺癌預(yù)后相關(guān)信號(hào)通路26-34
• 3.1 細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路26-29
• 3.1.1 細(xì)胞增殖途徑26-28
• 3.1.2 細(xì)胞凋亡途徑28-29
• 3.2 細(xì)胞間信號(hào)通路29-31
• 3.2.1 免疫細(xì)胞抑制腫瘤29-30
• 3.2.2 免疫細(xì)胞促進(jìn)腫瘤30-31
• 3.2.3 免疫機(jī)制概括31
• 3.3 信號(hào)通路整合31-33
• 3.4 本章小結(jié)33-34
• 第4章 模型構(gòu)建及參數(shù)估計(jì)34-45
• 4.1 乳腺癌預(yù)后計(jì)算模型構(gòu)建34-37
• 4.1.1 Petri網(wǎng)定義34
• 4.1.2 Petri網(wǎng)模型34-36
• 4.1.3 常微分方程模型36-37
• 4.2 參數(shù)估計(jì)與優(yōu)化37-40
• 4.2.1 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)生成及其設(shè)置37-39
• 4.2.2 參數(shù)估計(jì)及優(yōu)化39-40
• 4.3 參數(shù)估計(jì)效果對(duì)比40-44
• 4.3.1 實(shí)驗(yàn)環(huán)境和設(shè)置40
• 4.3.2 擬合效果比較40-41
• 4.3.3 參數(shù)誤差比較41-44
• 4.4 本章小結(jié)44-45
• 第5章 參數(shù)分析及免疫效果分析45-50
• 5.1 參數(shù)分析45-47
• 5.1.1 實(shí)驗(yàn)環(huán)境和設(shè)置45
• 5.1.2 參數(shù)確定性分析45-46
• 5.1.3 參數(shù)敏感性分析46-47
• 5.2 免疫效果分析47-49
• 5.2.1 實(shí)驗(yàn)環(huán)境和設(shè)置47-48
• 5.2.2 免疫效果分析48-49
• 5.3 本章小結(jié)49-50
• 第6章 總結(jié)與展望50-52
• 6.1 論文工作總結(jié)50-51
• 6.2 討論與展望51-52
• 參考文獻(xiàn)52-56
• 附錄56-65
• 致謝65-66
• 研究生期間發(fā)表論文66

【相似文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 王玉梅;影響乳腺癌預(yù)后的相關(guān)因素[J];中國(guó)廠礦醫(yī)學(xué);2003年05期

2 張?chǎng)?;有助于確定乳腺癌預(yù)后的基因[J];國(guó)外醫(yī)學(xué)情報(bào);2003年06期

3 劉風(fēng)軍;孫青;;乳腺癌預(yù)后相關(guān)指標(biāo)的研究進(jìn)展[J];醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)與臨床;2006年01期

4 白杰;吳萬(wàn)敏;;乳腺癌預(yù)后因素研究新進(jìn)展[J];內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);2006年S1期

5 白杰;吳萬(wàn)敏;呂時(shí)來;;乳腺癌預(yù)后因素研究新進(jìn)展[J];臨床外科雜志;2007年06期

6 黃曉赤;羅克樞;;乳腺癌預(yù)后評(píng)估的幾個(gè)重要因素[J];現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué);2007年S1期

7 王德元;張?zhí)鞚?;活檢對(duì)乳腺癌預(yù)后的影響[J];腫瘤防治研究;1978年02期

8 陳佩珍;盂憲欽;丁重川;;乳腺癌預(yù)后的臨床病理分析[J];成都醫(yī)藥;1980年02期

9 尹力心,張東旗,王偉;青年與老年乳腺癌預(yù)后分析[J];中國(guó)廠礦醫(yī)學(xué);1999年05期

10 ;微血管密度對(duì)乳腺癌預(yù)后的影響[J];中國(guó)腫瘤;1999年08期

中國(guó)重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前9條

1 王新遠(yuǎn);;關(guān)于年齡與乳腺癌預(yù)后因素的分析[A];第四屆中國(guó)腫瘤學(xué)術(shù)大會(huì)暨第五屆海峽兩岸腫瘤學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2006年

2 呂明麗;張小平;蔡海東;;乳腺癌預(yù)后相關(guān)細(xì)胞因子的分析[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第九次全國(guó)核醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文摘要匯編[C];2011年

3 樓海舟;吳金民;陳麗榮;王海軍;鄭樹;;轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β_1和β_2在乳脈癌中的表達(dá)及其預(yù)后意義[A];2000全國(guó)腫瘤學(xué)術(shù)大會(huì)論文集[C];2000年

4 陳雅青;;DCE-MRI與乳腺癌預(yù)后相關(guān)性研究[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第16次全國(guó)放射學(xué)學(xué)術(shù)大會(huì)論文匯編[C];2009年

5 李紅霞;范欽和;李吉友;解云濤;;p73 G4C14-to-A4T14(GC/AT)基因多態(tài)性與乳腺癌預(yù)后的關(guān)系[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)病理學(xué)分會(huì)2007年學(xué)術(shù)年會(huì)暨第九屆全國(guó)病理大會(huì)論文匯編[C];2007年

6 劉鵬;王穎;寧連勝;孟潔;狄根紅;孫慧;戰(zhàn)忠利;王慶生;張利華;;PCNA對(duì)Ⅰ期乳腺癌預(yù)后意義的評(píng)估[A];2000全國(guó)腫瘤學(xué)術(shù)大會(huì)論文集[C];2000年

7 張志剛;黃建;;CXCR4的表達(dá)與乳腺癌預(yù)后及病理特征的Meta分析[A];國(guó)家級(jí)“乳腺癌診治新進(jìn)展”學(xué)習(xí)班暨學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編[C];2013年

8 陳益定;吳金民;鄭備義;陳麗榮;鄧甬川;王海軍;彭佳萍;鄭樹;;Ki-67核抗原與SPF值的相關(guān)性及其與乳腺癌預(yù)后的關(guān)系[A];2000全國(guó)腫瘤學(xué)術(shù)大會(huì)論文集[C];2000年

9 卜勁松;;乳腺癌預(yù)后判斷中VEGF、CA15-3、CA125和CEA的表達(dá)及其意義[A];2007年浙江省醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編[C];2007年

中國(guó)重要報(bào)紙全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前3條

1 記者 馮衛(wèi)東;乳腺癌預(yù)后有了新生物標(biāo)記[N];科技日?qǐng)?bào);2014年

2 余科;乳腺癌預(yù)后判斷[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2009年

3 余志平;甲狀腺激素影響乳腺癌預(yù)后[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2005年

中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前6條

1 譚茹;動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振血管成像與乳腺癌預(yù)后因素的相關(guān)性分析[D];山東大學(xué);2015年

2 李晶;彩色多普勒超聲對(duì)乳腺癌診斷和灰階超聲對(duì)乳腺癌預(yù)后的研究[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2007年

3 劉芳芳;腫瘤浸潤(rùn)Treg細(xì)胞的化療敏感性及其與乳腺癌預(yù)后關(guān)系的研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2011年

4 孟祥穎;Bcl-2及相關(guān)miR-16、miR-15b、miR-195對(duì)乳腺癌預(yù)后影響的研究[D];中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2010年

5 王妍妍;生物標(biāo)志物與乳腺癌預(yù)后關(guān)系的相關(guān)研究[D];浙江大學(xué);2015年

6 張靈小;多基因單核苷酸多態(tài)與三陰性乳腺癌預(yù)后及療效的關(guān)聯(lián)研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2012年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 蔣大明;HDAC2蛋白過表達(dá)在乳腺癌預(yù)后評(píng)估中的意義研究[D];延邊大學(xué);2015年

2 王超;基于細(xì)胞信號(hào)通路互作的乳腺癌預(yù)后計(jì)算模型研究[D];西南大學(xué);2016年

3 譚浩翔;內(nèi)皮素-1與乳腺癌預(yù)后的關(guān)系[D];福建醫(yī)科大學(xué);2004年

4 覃宇周;復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)基因聯(lián)合表達(dá)判斷早期乳腺癌預(yù)后的研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2007年

5 張明;HER-2表達(dá)與乳腺癌預(yù)后關(guān)系的回顧性研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2006年

6 張輝運(yùn);CK5/6和EGFR為三陰性乳腺癌預(yù)后不良因素的分析[D];大連醫(yī)科大學(xué);2011年

7 游永鶴;白介素-21（IL-21）基因單核苷酸多態(tài)性與中國(guó)人群乳腺癌預(yù)后關(guān)系的研究[D];蘇州大學(xué);2013年

8 朱丹;磁共振動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描結(jié)合DWI技術(shù)與乳腺癌預(yù)后指標(biāo)的相關(guān)性研究[D];大連醫(yī)科大學(xué);2013年

9 苗軍程;Survivin的表達(dá)及亞細(xì)胞定位與乳腺癌預(yù)后的關(guān)系[D];河北醫(yī)科大學(xué);2012年

10 劉風(fēng)軍;組織芯片檢測(cè)幾種乳腺癌預(yù)后相關(guān)指標(biāo)的研究[D];山東大學(xué);2006年

，

本文編號(hào)：863979