為增加白楊素的抗癌活性,結(jié)合現(xiàn)有的化合物庫設(shè)計并合成一種含氨基酸藥效基團(tuán)的白楊素衍生物,并通過生物學(xué)手段初步研究其作用靶點和體外誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡機(jī)制,為研制新型黃酮類抗癌藥物奠定基礎(chǔ)。方法:本課題以白楊素,2-溴辛酸乙酯,多種氨基酸甲酯鹽酸鹽為原料,通過取代、水解、�；确磻�(yīng)得到了16個新型的白楊素氨基酸衍生物,并通過核磁共振氫譜（¹H-NMR）以及碳譜(¹³C-NMR)進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證。通過體外細(xì)胞毒性實驗和細(xì)胞活力熒光檢測測定了16個化合物在不同腫瘤細(xì)胞系的抗增殖活性,進(jìn)一步利用流式細(xì)胞術(shù)（FCM）檢測化合物對腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞凋亡及細(xì)胞周期的影響。使用蛋白印記法（western blot）、體外caspase-3/7活性熒光檢測初步研究化合物誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的機(jī)制,并通過分子對接分析化合物與潛在靶點PI3K的結(jié)合情況。結(jié)果:16個白楊素氨基酸衍生物被合成并鑒定,其中化合物N-[2-（5-羥基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧基）-辛�；鵠-L-亮氨酸甲酯（5d）對人乳腺癌細(xì)胞MCF-7(IC₅₀=30.9μM)和MDA... 

【文章來源】：南華大學(xué)湖南省

【文章頁數(shù)】：131 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

通過阻斷PI3K/Akt信號通路去治療腫瘤的策略[7]

醇-3 激酶 PI3K 催化的磷脂酰肌醇二磷酸 P反應(yīng)異二聚體，它是由 p85 調(diào)節(jié)亞基（RegulSubunit）組成。I 型 PI3K 根據(jù)結(jié)合受型，分別從受體酪氨酸蛋白激酶（Rece受體（G protein-coupled Receptor, GP是分別由 PIKR1，PIKR2 和 PIKR3 基，上游磷酸化的酪氨酸殘基能夠與 I 型 致催化亞基 p110 與底物結(jié)合并起催化0α、p110β、p110δ 三個亞型，分別由 [11]。IA 型 PI3K 的催化亞基可分為以下的 N-末端受體結(jié)合區(qū)；RasBD，與小 ，與細(xì)胞膜結(jié)合的區(qū)域；Hellcal，功能

氨酸激酶及整合酶激活[16]。如圖 3 所示，II 型 PI3K 包含以下三個成2α，PI3K-C2β 以及 PI3K-C2γ。一般而言，含有一個含有 PX（phox-末端和一個額外的 C2 區(qū)域。同時也有文獻(xiàn)指出[16]，由于這樣的結(jié)構(gòu)天冬氨酸殘基，從而體現(xiàn)出對 Ca2+的不敏感性。型 PI3K 能夠調(diào)控相關(guān)蛋白的表達(dá)從而調(diào)節(jié) mTOR 的活性，影響細(xì)胞17]。脈管系統(tǒng)蛋白質(zhì)排序突變 34（VPS34）是 III 型 PI3K 的唯一成有 C2、Hellcall 和 Catalytic Domain。 有研究發(fā)現(xiàn)，VSP34 與 Beclin關(guān)的調(diào)控蛋白協(xié)同參與細(xì)胞的自噬過程[18]。


本文編號：3502246