天然產(chǎn)物具有獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)和廣泛的生物活性,是藥物發(fā)現(xiàn)的寶庫(kù)。石蒜堿和丹參酮是兩類分子量較小且結(jié)構(gòu)新穎的天然產(chǎn)物,具有廣泛的生物活性和一定的成藥性,并且植物資源豐富、原料易得。其中,石蒜堿是一個(gè)含有四個(gè)連續(xù)手性碳的五環(huán)并環(huán)結(jié)構(gòu)。該骨架結(jié)構(gòu)獨(dú)特,但也同時(shí)存在溶解性質(zhì)較差的問(wèn)題。另外,石蒜堿具有抗腫瘤、抗菌、抗炎等多種生物活性。不過(guò),其較強(qiáng)的細(xì)胞毒性成為了石蒜堿作為抗炎分子等其他先導(dǎo)化合物發(fā)展的障礙。相比于石蒜堿,丹參酮類天然產(chǎn)物的優(yōu)缺點(diǎn)則更為鮮明。該類天然產(chǎn)物由于提取于傳統(tǒng)中藥丹參而得名,具有活血通經(jīng),安神寧心,祛瘀止痛等功效,在中國(guó)早已被廣泛應(yīng)用于動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病的治療。如丹參酮IIA磺酸鈉鹽注射液早已在中國(guó)獲批上市,用于治療冠心病、心絞痛和心肌梗死等心血管疾病。盡管近年來(lái)有大量關(guān)于丹參酮的研究報(bào)道,但是其存在的水溶性差、作為抗腫瘤藥物本身活性并不高、在肝微粒體中不穩(wěn)定、生物利用率低和作用機(jī)制不明確等仍然是巨大的挑戰(zhàn)�；诖�,本課題的設(shè)計(jì)理念是基于天然產(chǎn)物的新穎結(jié)構(gòu),針對(duì)其理化性質(zhì)不佳、作用靶點(diǎn)和機(jī)制不明確等問(wèn)題,設(shè)計(jì)合成多樣性衍生物庫(kù),進(jìn)而探索其對(duì)相關(guān)熱門靶點(diǎn)的作用。對(duì)于石蒜堿,我們基于其抗炎活性,一方面通過(guò)新的結(jié)構(gòu)優(yōu)化理念降低石蒜堿衍生物的毒性;另一方面則嘗試在石蒜堿衍生物中引入活性片段,從而提高其抗炎活性,探索其對(duì)炎癥相關(guān)靶點(diǎn)NLRP3的抑制活性,進(jìn)而開(kāi)發(fā)出新型的分子靶向型石蒜堿衍生物。而對(duì)于丹參酮,我們則基于本課題組前期對(duì)于丹參酮衍生物的抗腫瘤活性的研究,重點(diǎn)解決其生物利用度低及代謝不穩(wěn)定的問(wèn)題;并針對(duì)丹參酮結(jié)構(gòu)的特殊性設(shè)計(jì)合成新穎的衍生物,進(jìn)一步探索丹參酮衍生物和當(dāng)前受關(guān)注程度較高的靶點(diǎn)IDO1的關(guān)系。綜上,本論文的研究工作分為兩個(gè)部分:第一部分:石蒜堿衍生物化合物庫(kù)的構(gòu)建及其細(xì)胞毒和NLRP3抑制活性研究首先,我們對(duì)石蒜堿的開(kāi)環(huán)衍生化進(jìn)行了研究,希望得到結(jié)構(gòu)新穎的化合物。在合成過(guò)程中我們發(fā)現(xiàn),對(duì)石蒜堿E環(huán)開(kāi)環(huán)的同時(shí)可以得到C環(huán)開(kāi)環(huán)的產(chǎn)物,這一開(kāi)環(huán)條件比文獻(xiàn)中報(bào)道的用溴化氰的開(kāi)環(huán)方法更加安全有效,并且易于進(jìn)一步衍生化。隨后,我們探索出了通過(guò)改變反應(yīng)條件來(lái)控制主產(chǎn)物的方法,得到了含氯乙基側(cè)鏈的衍生物1-20a和含芐基氯的衍生物3-5。在此基礎(chǔ)上,我們用疊氮基團(tuán)取代氯原子,再通過(guò)Click反應(yīng)合成了一系列三氮唑類衍生物。然而,細(xì)胞毒活性測(cè)試結(jié)果表明,所有開(kāi)環(huán)化合物對(duì)KB細(xì)胞的抗增殖作用均不佳,IC_(50)值均大于20μM。開(kāi)環(huán)化合物細(xì)胞毒性的喪失給予了我們提示:如果我們?cè)陂_(kāi)環(huán)產(chǎn)物中引入抗炎活性片段,則有可能提高其抗炎活性,同時(shí)降低了其細(xì)胞毒性。于是我們?cè)谑鈮A開(kāi)環(huán)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上引入了NLRP3炎癥小體抑制劑CY-09的活性片段,發(fā)現(xiàn)化合物3-24和3-25具有較好的NLRP3炎癥小體抑制活性,并且其中化合物3-25顯示出比陽(yáng)性化合物CY-09更優(yōu)的炎癥小體抑制活性。這為我們?cè)谘装Y小體抑制劑方面的研究提供了更加優(yōu)良的先導(dǎo)化合物,并且提供了新的設(shè)計(jì)優(yōu)化思路。第二部分:丹參酮類天然產(chǎn)物衍生物的設(shè)計(jì)合成及抗腫瘤活性研究首先,針對(duì)丹參酮骨架代謝穩(wěn)定性差的問(wèn)題,我們通過(guò)羰基二氟化的方法,對(duì)鄰醌這一警戒結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾,設(shè)計(jì)合成了丹參酮I及其類似物的二氟化衍生物、丹參酮IIA及其類似物的二氟化衍生物和丹參酮氮雜環(huán)骨架二氟化衍生物這三個(gè)系列的化合物。我們?cè)谶@些化合物的合成過(guò)程中,對(duì)氟化條件進(jìn)行了進(jìn)一步地優(yōu)化,最終順利完成了基于丹參酮骨架的二氟化衍生物庫(kù)的快速構(gòu)建。對(duì)上述合成的新化合物,我們首先測(cè)試了其對(duì)于腫瘤細(xì)胞的增殖抑制活性,結(jié)果發(fā)現(xiàn):丹參酮I和丹參酮IIA及其類似物的二氟化修飾,對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116和人胰腺癌細(xì)胞Capan-1的抗增殖抑制活性明顯下降;而丹參酮氮雜環(huán)骨架的二氟化修飾所得化合物,對(duì)上述腫瘤細(xì)胞的增殖抑制IC_(50)值基本均小于5μM。對(duì)于我們期望改造的化合物4-52,其二氟化衍生物保持了與原型化合物水平相當(dāng)?shù)募?xì)胞增殖抑制活性。但遺憾的是,該策略并沒(méi)能改善其代謝穩(wěn)定性。另外,已有的文獻(xiàn)報(bào)道,丹參酮具有一定的IDO1抑制活性。我們對(duì)新合成的丹參酮二氟化衍生物庫(kù)以及課題組之前完成的丹參酮IIA衍生物庫(kù)分別進(jìn)行了IDO1活性的篩選,發(fā)現(xiàn)鄰醌結(jié)構(gòu)對(duì)于IDO1活性具有關(guān)鍵作用。隨后我們篩選得到先導(dǎo)化合物4-53,并在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步優(yōu)化得到一系列具有邁克爾受體結(jié)構(gòu)的衍生物,其中化合物4-56和4-57的活性大幅提高,IC_(50)值在0.3~0.8μM之間。
【學(xué)位單位】：中國(guó)科學(xué)院大學(xué)(中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R284;R285
【部分圖文】：

第 1 章 引言1 天然產(chǎn)物及其衍生化1.1 天然產(chǎn)物及天然產(chǎn)物來(lái)源藥物天然產(chǎn)物是指動(dòng)物、植物和微生物體內(nèi)的組成成分或其代謝產(chǎn)物。天然由于其獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)和廣泛的生物活性被眾多藥物化學(xué)家關(guān)注，是藥物的重要源泉之一[1]。從 1981 年至 2014 年 34 年間，有大約 51%的上市藥物或間接來(lái)源于天然產(chǎn)物（圖 1.1）[2]。近些年來(lái)，由于小分子藥物的發(fā)現(xiàn)和困難增加，更多科學(xué)家將目光轉(zhuǎn)向天然產(chǎn)物，相當(dāng)數(shù)量的天然產(chǎn)物及其衍相繼進(jìn)入臨床研究。在許多疾病領(lǐng)域均有成功的上市天然產(chǎn)物藥物，尤其抗腫瘤和抗菌方面[3]。

Bendaif 等[19]報(bào)道了石蒜堿對(duì)一系列菌株的生長(zhǎng)具有抑制作用，包括 S.reus（MIC = 0.24 mg/mL），B. cereus（MIC = 0.24 mg/mL），M. flavus（MI 0.35 mg/mL），P. aerugin（MIC = 0.24 mg/mL），En. Cloac（MIC = 0.24g/mL），S. typhim（MIC = 0.48 mg/mL）等菌株。并且，有實(shí)驗(yàn)[20]表明，石可抑制細(xì)菌的核酸和二氫葉酸還原酶的合成，這可能是石蒜堿的抑菌作用。（3）抗寄生蟲活性有研究[21]表明，石蒜堿是抗 Plasmodium falciparum、Triboliumstaneumand 和 Aphis gossypii 最有效的生物堿。石蒜堿可以對(duì) Triboliumstaneumand 的核苷三磷酸水解酶（NTPDase）產(chǎn)生抑制作用[22]，也可以導(dǎo)生蟲細(xì)胞周期停滯[23]。另外，有文獻(xiàn)[24-28]報(bào)道無(wú)線粒體基因組的寄生蟲對(duì)堿耐藥，表明石蒜堿的抗寄生蟲作用依賴于線粒體基因。

已報(bào)道的石蒜堿衍生物類型總結(jié)丹參酮及其衍生物的研究進(jìn)展
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2 李金峰;溫度對(duì)石蒜生長(zhǎng)節(jié)律及生理的影響[D];江西農(nóng)業(yè)大學(xué);2018年

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本文編號(hào)：2861707