【摘要】：糖尿病(diabetes mellitus,DM)是一種以胰島β細(xì)胞進(jìn)行性功能衰竭導(dǎo)致血糖升高為主要病理生理過程的代謝性疾病�，F(xiàn)行的治療手段主要通過刺激患者體內(nèi)殘存胰島功能,達(dá)到暫時平穩(wěn)控制血糖水平的目的。但從遠(yuǎn)期療效來看,隨著殘存胰島負(fù)擔(dān)的加重,最終會出現(xiàn)典型糖尿病癥狀和多種并發(fā)癥。近年來的研究已經(jīng)證實(shí)胰腺內(nèi)存在干細(xì)胞,研究糖尿病病理狀態(tài)下調(diào)控胰腺干細(xì)胞增殖分化為功能性胰島β細(xì)胞,有望從細(xì)胞和分子水平治療糖尿病。大量動物試驗(yàn)研究表明,補(bǔ)充適量�；撬崮軌蚪档吞悄虿游镅撬�,改善糖尿病癥狀,防止并發(fā)癥的發(fā)生。本課題組前期通過動物試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí),�；撬崮軌蛟黾覵TZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠胰島干細(xì)胞數(shù)量,上調(diào)胰腺干細(xì)胞表面標(biāo)志物的表達(dá),提示�；撬峥赡芡ㄟ^促進(jìn)胰腺干細(xì)胞增殖及分化為成熟胰島β細(xì)胞發(fā)揮降糖作用,但具體調(diào)控機(jī)制尚不清楚。本研究擬從細(xì)胞和分子水平研究牛磺酸對糖尿病大鼠胰腺干細(xì)胞增殖活性的影響及其調(diào)控機(jī)制,以期為臨床應(yīng)用�；撬岱乐稳祟惣皠游锾悄虿√峁├碚撘罁�(jù)。本研究主要分為三部分:(1)采用單次腹腔注射鏈脲佐菌素(streptozotocin,STZ)的方法建立大鼠糖尿病模型,從模型大鼠胰腺導(dǎo)管分離、提取、純化胰腺干細(xì)胞,并進(jìn)行體外傳代培養(yǎng);通過免疫細(xì)胞化學(xué)法鑒定胰腺干細(xì)胞表面標(biāo)志物(Nestin、CK-19和PDX-1)的表達(dá)。(2)將糖尿病大鼠胰腺干細(xì)胞分為對照組(基礎(chǔ)培養(yǎng)基)和�；撬峤M(基礎(chǔ)培養(yǎng)基中加入10 mmol/L�；撬�)。通過免疫熒光化學(xué)法定性、定量檢測各組胰腺干細(xì)胞表面標(biāo)志物(Nestin、CK-19和PDX-1)的表達(dá)情況;通過MTT法和流式細(xì)胞術(shù)分別檢測�；撬釋μ悄虿〈笫笠认俑杉�(xì)胞增殖活力和細(xì)胞周期的作用;通過實(shí)時熒光定量PCR及Western-blot技術(shù)檢測�；撬釋μ悄虿〈笫笠认俑杉�(xì)胞PCNA和Ki67 mRNA及蛋白表達(dá)的影響。(3)應(yīng)用基因表達(dá)譜芯片篩選對照組和�；撬峤M胰腺干細(xì)胞差異表達(dá)的基因,差異分析的篩選標(biāo)準(zhǔn)為上調(diào)或者下調(diào)倍數(shù)變化值Fold change≥2.0,且p0.05;通過GO富集分析和KEGG富集分析方法對差異基因參與的生物學(xué)功能和信號通路進(jìn)行分析;應(yīng)用實(shí)時熒光定量PCR法驗(yàn)證差異表達(dá)基因。得出試驗(yàn)結(jié)果如下:(1)采用單次腹腔注射STZ(50 mg/kg)的方法建立大鼠糖尿病模型,給藥72 h后大鼠血糖顯著升高,7天后表現(xiàn)出多飲、多食、多尿、消瘦的典型糖尿病癥狀,最終以血糖濃度≥16.7 mmol/L作為誘導(dǎo)糖尿病大鼠模型的成功標(biāo)準(zhǔn),成模率為70%。此模型符合人類及動物糖尿病的發(fā)病特點(diǎn),可以用于糖尿病大鼠胰腺干細(xì)胞的體外培養(yǎng)試驗(yàn)。(2)應(yīng)用機(jī)械剪碎法和膠原酶消化法成功提取了胰腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞,通過貼壁培養(yǎng)、換液洗滌和傳代等方法,有效提高了胰腺干細(xì)胞純度;經(jīng)免疫細(xì)胞化學(xué)法鑒定干細(xì)胞表面標(biāo)志物,Nestin、CK-19和PDX-1染色陽性細(xì)胞均達(dá)到85%以上,為后續(xù)試驗(yàn)提供了可靠的材料。(3)應(yīng)用免疫熒光化學(xué)法定性、定量檢測對照組和�；撬峤M胰腺干細(xì)胞表面標(biāo)志物的表達(dá),對免疫熒光染色陽性的圖片進(jìn)行半定量分析。結(jié)果表明:Nestin、CK-19、PDX-1在各組細(xì)胞胞漿染色均為陽性,而Glucagon和Insulin染色均為陰性;經(jīng)�；撬崽幚�,Nestin、CK-19、PDX-1三種抗原的熒光強(qiáng)度雖然略有增強(qiáng),但沒有顯著差異(p0.05)。說明從糖尿病大鼠提取的胰腺干細(xì)胞經(jīng)�；撬崽幚砗�,其形態(tài)和干細(xì)胞表面標(biāo)志物表達(dá)沒有顯著改變,可在體外培養(yǎng)并穩(wěn)定傳代。(4)應(yīng)用MTT法檢測體外培養(yǎng)糖尿病大鼠胰腺干細(xì)胞的增殖活力,�；撬嶙饔�24 h后胰腺干細(xì)胞增殖活力沒有顯著變化(p0.05);隨著�；撬嶙饔脮r間延長,48h、72 h、96 h牛磺酸組胰腺干細(xì)胞增殖活力顯著增強(qiáng)(p0.01)。(5)應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)分析�；撬釋μ悄虿〈笫笠认俑杉�(xì)胞周期的影響,對照組胰腺干細(xì)胞S期百分比和增殖指數(shù)分別為15.73%和50.77%,經(jīng)�；撬崽幚�,S期百分比和增殖指數(shù)分別提高到28.57%和61.02%,說明�；撬犸@著提高了糖尿病大鼠胰腺干細(xì)胞的增殖潛能(p0.01)。(6)應(yīng)用實(shí)時熒光定量PCR和Western Blot法,在轉(zhuǎn)錄和蛋白水平檢測�；撬釋�(xì)胞增殖相關(guān)抗原PCNA和Ki67表達(dá)的調(diào)控作用。結(jié)果顯示:與對照組相比,�；撬峤MPCNA mRNA表達(dá)增加1.49倍,Ki67 mRNA表達(dá)增加2.12倍;對照組糖尿病大鼠胰腺干細(xì)胞PCNA和Ki67蛋白的相對表達(dá)量分別為0.26和0.34,�；撬峤MPCNA和Ki67蛋白的相對表達(dá)量分別為0.56和0.53,說明�；撬犸@著上調(diào)了PCNA與Ki67 m RNA和蛋白的表達(dá)(p0.01)。(7)以STZ誘導(dǎo)糖尿病大鼠為研究對象,應(yīng)用基因表達(dá)譜分析技術(shù),篩選�；撬崽幚砗蟠笫笠认俑杉�(xì)胞差異表達(dá)基因。共篩選出差異表達(dá)的mRNA 3028個,其中上調(diào)mRNA 2268個(Fold change≥2,p0.05),下調(diào)mRNA 760個(Fold change≤-2,p0.05)。通過實(shí)時熒光定量PCR法對差異表達(dá)基因進(jìn)行驗(yàn)證,其變化趨勢與芯片結(jié)果基本一致,說明芯片數(shù)據(jù)結(jié)果可靠。(8)GO富集分析包括生物學(xué)過程、細(xì)胞組分、分子功能三大板塊:整張芯片注釋到生物學(xué)進(jìn)程板塊中GO的基因數(shù)為17184個,注釋到GO的總靶基因數(shù)為1806個,差異基因參與調(diào)控的生物學(xué)進(jìn)程依次為凋亡過程的負(fù)性調(diào)節(jié)、衰老、RNA聚合酶II啟動子轉(zhuǎn)錄的正性調(diào)節(jié)、對缺氧的反應(yīng)、創(chuàng)傷修復(fù)等;整張芯片注釋到細(xì)胞組分板塊中GO的基因數(shù)為17746個,注釋到GO的總靶基因數(shù)為1863個,差異基因參與調(diào)控的細(xì)胞組分依次為細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞外的外泌體、細(xì)胞膜、粘合斑等;整張芯片注釋到分子功能板塊中GO的基因數(shù)為16594個,注釋到GO的總靶基因數(shù)為1757個,差異基因參與調(diào)控的分子功能依次為蛋白結(jié)合、poly(A)RNA結(jié)合、ATP結(jié)合、蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)合、蛋白質(zhì)異源二聚化活性等(FDR_bh0.05)。(9)KEGG富集分析顯示,整張芯片注釋到KEGG的基因數(shù)為7808個,其中上調(diào)總靶基因數(shù)為702個,下調(diào)總靶基因數(shù)為216個。經(jīng)�；撬崽幚砗�,上調(diào)差異基因參與的Pathway依次為腫瘤壞死因子信號通路、蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的加工、癌癥通路、NOD樣受體信號通路、癌癥相關(guān)蛋白聚糖等;下調(diào)差異基因參與的Pathway有2個,分別為酒精中毒和系統(tǒng)性紅斑狼瘡(FDR_bh0.05)。(10)通過生物信息學(xué)綜合分析,初步篩選出與�；撬岽僖认俑杉�(xì)胞增殖相關(guān)的10條通路,分別是TNF信號通路、NF-κB信號通路、PI3K-AKt信號通路、Fox O信號通路、TGF-β信號通路、Ras信號通路、MAPK信號通路、Jak-STAT信號通路、Notch信號通路和Wnt信號通路。進(jìn)一步分析各通路關(guān)鍵調(diào)控靶點(diǎn)的基因表達(dá)變化,確定NF-κB和Ras/ERK信號通路為�；撬岽僖认俑杉�(xì)胞增殖密切相關(guān)的通路。通過實(shí)時熒光定量PCR法證實(shí)�；撬犸@著上調(diào)了NF-κB和Ras/ERK信號通路中關(guān)鍵靶點(diǎn)mRNA水平(Chuk、Egfr、Il1r1、Mapk1、Mki67、Nfkb1、Nras、Pcna、Pdgfra、Rela、Ripk1、Tlr4)(p0.01),表明�；撬嵬ㄟ^NF-κB和Ras/ERK信號通路促進(jìn)了糖尿病大鼠胰腺干細(xì)胞的增殖。綜上所述,本研究通過腹腔注射STZ法建立了大鼠糖尿病模型,并從該模型大鼠胰腺導(dǎo)管成功提取、分離、純化胰腺干細(xì)胞,在體外穩(wěn)定傳代培養(yǎng);�；撬犸@著增加了糖尿病大鼠胰腺干細(xì)胞活力、細(xì)胞周期中DNA合成期的比例和增殖指數(shù),顯著上調(diào)了細(xì)胞增殖相關(guān)抗原m RNA和蛋白的表達(dá);�；撬嵬ㄟ^NF-κB和Ras/ERK信號通路促進(jìn)了糖尿病大鼠胰腺干細(xì)胞的增殖。
【學(xué)位授予單位】：沈陽農(nóng)業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R285.5
【圖文】：

第二章 STZ 誘導(dǎo)糖尿病大鼠模型的建立及胰腺干細(xì)胞的體外培養(yǎng)經(jīng)貼壁，細(xì)胞開始伸展，原代胰腺干細(xì)胞與成纖維細(xì)胞在這一時期很難直觀區(qū)分，呈扁平態(tài)鋪在培養(yǎng)板底部，聚集生長；接種 72-96 h，細(xì)胞達(dá)到 90%融合，可以傳二代以后的胰腺干細(xì)胞呈多角形，部分為長梭形，不再聚集生長。通常原代培養(yǎng) 5首次傳代，之后 3-5 天傳下一代，本研究選取第四代細(xì)胞按照相應(yīng)試驗(yàn)要求接種、。不同時期胰腺干細(xì)胞的形態(tài)見圖 2.1。

沈陽農(nóng)業(yè)大學(xué)博士學(xué)位論文2.3.3 免疫細(xì)胞化學(xué)法鑒定胰腺干細(xì)胞表面標(biāo)志物利用免疫細(xì)胞化學(xué)（immunocytochemistry, ICC）方法，鑒定胰腺干細(xì)胞表面標(biāo)志物Nestin、CK-19 和 PDX-1 的表達(dá)。在光學(xué)顯微鏡下觀察胰腺干細(xì)胞內(nèi) Nestin、CK-19、PDX-1 的表達(dá)情況，通過棕褐色抗原抗體反應(yīng)產(chǎn)物可以在細(xì)胞爬片上定性、定位 Nestin、CK-19、PDX-1 的表達(dá)及分布。如圖 2.2 所示，Nestin、CK-19 和 PDX-1 陽性沉淀在干細(xì)胞胞漿均勻分布，陽性細(xì)胞率分別為(88±3.86)%、(85.6±3.92)%、(85.7±4.72)%（均大于 85%）；而 Glucagon 和 Insulin 染色為陰性，從而證實(shí)從糖尿病大鼠胰腺導(dǎo)管提取的細(xì)胞為胰腺干細(xì)胞。

Melting 60℃ to 94℃，Every 1.0℃，1 sIncubate at 25℃，for 1 min熔解曲線和擴(kuò)增曲線，優(yōu)化反應(yīng)條件分析國 BIONEER 公司生產(chǎn)的 ExicyclerTM 96 熒光定量儀分析，采用量統(tǒng)計。n Blot 技術(shù)檢測胰腺干細(xì)胞 PCNA 和 Ki67 蛋白的表達(dá)質(zhì)抽提據(jù)對照組和�；撬峤M樣本的質(zhì)量及體積加入相應(yīng)體積的裂解樣in；溫冷凍離心機(jī) 4℃，12000 rpm，離心 10 min，分離上清為所得質(zhì)定量制標(biāo)準(zhǔn)曲線，見圖 3.1；

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本文編號：2795643