【摘要】：α-細辛醇是課題組前期在研究“良關(guān)系”之君使藥對“遠志-石菖蒲”和化學藥“細辛腦膠囊”時,基于HPLC/SPE/NMR(600M)/Q-TOF-MS聯(lián)用技術(shù)發(fā)現(xiàn)的代謝產(chǎn)物。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn),α-細辛醇具有良好的抗癲癇活性及安全性。對其進行藥代動力學研究的同時發(fā)現(xiàn)了反式-2,4,5三甲氧基肉桂酸,且在大鼠血漿中的含量遠高于α-細辛醇。抗癲癇活性研究,反式-2,4,5三甲氧基肉桂酸也具有抗癲癇活性,因此,為更深入的探究抗癲癇活性的主要物質(zhì)為何,以及之前的關(guān)于藥代動力學研究只局限于正常大鼠,所以本文在原有研究基礎(chǔ)上,進一步開展α-細辛醇與反式-2,4,5三甲氧基肉桂酸在正常大鼠與癲癇模型大鼠中的代謝研究,歸納為以下三方面:1.建立α-細辛醇及其主要代謝產(chǎn)物(反式-2,4,5三甲氧基肉桂酸)在正常大鼠血漿中的高效液相紫外檢測器(HPLC-UV)分析方法。通過對比正常大鼠與戊四唑(PTZ)誘導的癲癇模型大鼠經(jīng)灌胃和靜脈注射α-細辛醇后的藥代動力學研究結(jié)果,表明:(1)α-細辛醇(灌胃給藥)在正常大鼠與模型大鼠體內(nèi)代謝過程不同。α-細辛醇在癲癇模型大鼠的最大血藥濃度(Cmax)值高于正常大鼠的最大血藥濃度值;而正常大鼠的藥時曲線下面積(AUC(0-t))、AUC(0-∞)、平均滯留時間(MRT(0-t))、(MRT(0-∞))和消除半衰期(t1/2z)均高于模型大鼠,說明癲癇狀態(tài)下α-細辛醇在血中的滯留時間短。其主要代謝產(chǎn)物(反式-2,4,5三甲氧基肉桂酸)在正常大鼠中Cmax、AUC(0-t)、AUC(0-∞)、MRT(0-t)、MRT(0-∞)以及t1/2z均大于模型大鼠。(2)α 細辛醇(靜脈注射給藥)在正常大鼠與模型大鼠體內(nèi)代謝過程不同。α-細辛醇在模型大鼠中Cmax、AUC(0-t)、AUC(0-∞)均高于正常大鼠,而正常大鼠的MRT(0-t)、MRT(0-∞)與t1/2z均高于模型大鼠。反式-2,4,5三甲氧基肉桂酸在正常大鼠的Cmax與AUC(0-t)高于模型大鼠。(3)α-細辛醇在25-100 mg·kg-1的劑量范圍內(nèi)與其代謝產(chǎn)物(反式-2,4,5三甲氧基肉桂酸)的最大血藥濃度(Cmax)與藥時曲線下面積(AUC(0-t)隨給藥劑量的增加呈現(xiàn)線性趨勢,即α-細辛醇與反式-2,4,5三甲氧基肉桂酸在正常大鼠與模型大鼠體內(nèi)成線性代謝,正常大鼠與模型大鼠中α-細辛醇的生物利用度均較低,建議避免口服方式給藥。2.建立α-細辛醇與反式-2,4,5三甲氧基肉桂酸在大鼠各組織樣品中的高效液相紫外檢測器(HPLC-UV)分析方法,并研究了α-細辛醇與反式-2,4,5三甲氧基肉桂酸在正常與模型大鼠的組織分布。結(jié)果表明:(1)正常大鼠尾靜脈注射α-細辛醇5 min,濃度大小為:腦心腎脾肝肺,30 min只存在肝,脾,腦中,60 min與90 min在各個臟器中均未檢出;模型大鼠靜脈注射α-細辛醇5 min:腦心脾腎肝肺,30 min:腦肝心脾腎肺,60min:脾腎心肝腦肺,90min:腎脾心肺肝腦。(2)給正常大鼠尾靜脈注射α-細辛醇,測定反式-2,4,5三甲氧基肉桂酸含量,5 min:腎肝肺心脾腦,30min:腎肺肝脾心腦,60min:肺腎肝心脾腦,90 min:腎心肝肺脾腦;給模型大鼠靜脈注射α-細辛醇,測定反式-2,4,5三甲氧基肉桂酸含量,5min:腎心肝肺脾腦,60min:腎心肝肺脾腦,90min:腎脾心肝肺腦。α-細辛醇與反式-2,4,5三甲氧基肉桂酸在各組織中均有分布,其中α-細辛醇主要分布在腦、心、脾臟,30 min內(nèi),腦部含量最高;反式-2,4,5三甲氧基肉桂酸在腎臟中含量最高,腦部含量最少。3.建立了α-細辛醇在大鼠中的代謝產(chǎn)物鑒定方法,采用高效液相紫外檢測器(HPLC-UV)與液相色譜/離子肼質(zhì)譜(LC/MSDTrap)技術(shù),共鑒定出8種化合物,血樣中6種,尿樣中8種。其中,血樣、尿樣共有代謝產(chǎn)物:硫酸細辛醇酯、2,4,5三甲氧基肉桂酸葡萄糖醛酸酯、羥基2,4,5三甲氧基肉桂酸葡萄糖醛酸酯、順式-2,4,5三甲氧基肉桂酸、反式-2,4,5三甲氧基肉桂酸。尿樣中獨有代謝產(chǎn)物3種:葡萄糖醛酸羥基細辛醇酯和葡萄糖醛酸細辛醇酯與未知;羥基細辛醇獨存于血樣中。
【學位授予單位】：西北大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R285.5

【參考文獻】

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本文編號：2771030