【摘要】：心腦血管疾病重威脅人類(lèi)健康,據(jù)統(tǒng)計(jì)全球死于心腦血管疾病的人數(shù)每年大概是1765萬(wàn),遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于腫瘤的死亡人數(shù)(893萬(wàn)),目前對(duì)心腦血管疾病的治療仍缺乏安全有效的藥物。心腦血管疾病是由血栓形成和血栓栓塞引起,血小板的聚集是導(dǎo)致血栓形成的關(guān)鍵,篩選安全有效的抗血小板聚集候選化合物,對(duì)開(kāi)發(fā)治療心腦血管疾病藥物具有重要的意義。本研究以天然川芎嗪先導(dǎo)化合物為研究對(duì)象,根據(jù)生物生物電子等排和拼合原理設(shè)計(jì)、合成及結(jié)構(gòu)確認(rèn)川芎嗪衍生物,對(duì)其進(jìn)行抗血小板聚集作用研究,獲得如下研究結(jié)果:1.建立了川芎嗪衍生物合成的關(guān)鍵中間體最佳制備方法篩選出了以川芎嗪為原料,使用雙氧水進(jìn)行氧化反應(yīng)、再與酸酐發(fā)生Boeke lheide重排反應(yīng),水解得到2-羥甲基-3,5,6-三甲基吡嗪,三溴化磷為親和試劑進(jìn)行鹵化反應(yīng),得到關(guān)鍵中間體2-溴甲基-3,5,6-三甲基吡嗪的方法。采用質(zhì)譜,核磁等方法進(jìn)行結(jié)構(gòu)確認(rèn),并設(shè)計(jì)正交試驗(yàn)進(jìn)行工藝優(yōu)化,確定了本工藝合成的最佳實(shí)驗(yàn)條件:反應(yīng)溶劑為四氫呋喃、反應(yīng)時(shí)間為12h、原料配比為1:3.5,得到2-溴甲基-3,5,6-三甲基吡嗪2.12g,產(chǎn)率為91%。2.完成了川芎嗪衍生化合物的設(shè)計(jì)合成、結(jié)構(gòu)確證,工藝優(yōu)化1)采用藥物化學(xué)中生物電子等排和拼合原理,以川芎嗪為先導(dǎo)化合物,篩選了含有酚羥基、氨基、嗎啉等基團(tuán)的化合物,在堿性環(huán)境下經(jīng)威廉姆森醚化反應(yīng)得到一系列酯類(lèi)川芎嗪衍生物,再經(jīng)水解反應(yīng)得到含有羧基的川芎嗪衍生物合成方法,運(yùn)用該方法制備了8個(gè)新型川芎嗪衍生物。2)采用質(zhì)譜和核磁共振等光譜學(xué)方法,對(duì)合成的8個(gè)川芎嗪衍生物的波譜進(jìn)行解析,確證其結(jié)構(gòu)分別為4-((3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲氧基)苯甲酸(3a)、2-(4-((,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲氧基)苯基)乙酸(3b)、3-(4-((3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲氧基)苯基)丙酸(3c)、4-((3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲基)氨基)苯甲酸(3d)、2-(4-((3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲基)氨基)苯基)乙酸(3e)、2,6-二甲基-4-((3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲基)嗎啉(3f)、4-((3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲基)硫代嗎啉(3g)、(E)-3-(4-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲氧基)苯基)丙烯酸(3h)。3)通過(guò)設(shè)計(jì)單因素實(shí)驗(yàn)和正交實(shí)驗(yàn)進(jìn)行川芎嗪衍生物工藝優(yōu)化,篩選最佳的合成條件,單因素包括:時(shí)間、溫度、配比、溶劑和環(huán)境,通過(guò)單因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果篩選主要的3個(gè)因素:反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度和原料配比,設(shè)計(jì)3因素3水平正交試驗(yàn),確定了化合物3d、化合物3f、化合物3h最佳的合成條件分別為:10h、65℃、1:1.2,8h、85℃、1:1.4,10h、90℃、1:1。3.弄清楚了川芎嗪衍生物抗血小板聚集作用的構(gòu)效關(guān)系,發(fā)現(xiàn)化合物(E)-3-(4-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲氧基)苯基)丙烯酸抗血小板聚集作用優(yōu)于阿司匹林本課題對(duì)合成的川芎嗪衍生物做抗血小板聚集作用試驗(yàn),選擇阿司匹林作為陽(yáng)性對(duì)照藥,使用微量酶標(biāo)儀法測(cè)定候選化合物對(duì)抗血小板聚集作用的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:部分化合物抗血小板聚集作用高于阿司匹林陽(yáng)性對(duì)照藥,化合物3a、3d、3f、3h活性更好,其中3h的活性最好,阿司匹林的IC_(50)是化合物3h的3.8倍。研究活性構(gòu)效關(guān)系發(fā)現(xiàn):15位碳連接的碳原子的數(shù)增加抗血小板聚集作用會(huì)降低,15位側(cè)鏈含有雙鍵抑制作用會(huì)增加,氨類(lèi)衍生物抑制作用弱于醚類(lèi)衍生物,11位引入嗎啉環(huán)活性會(huì)降低,羧基為抗血小板聚集作用重要基團(tuán)。
【圖文】：

圖2.2 2-溴甲基-3,5,6-三甲基吡嗪的合成路線圖Fig2.2 The synthetic of 2-bromomethyl-3,5,6-trimethylpyrazine2-溴甲基-3,5,6-三甲基吡嗪的合成方法氬氣保護(hù)下，無(wú)水條件下，將雙頸圓底燒瓶置于低溫反應(yīng)器中冷.0 mmol(ρ=2.58, 1.38g, 0.48mL) PBr3 冷卻并攪拌 5 min，再加入.34ml 繼續(xù)攪拌 2~3min，再稱取 15.2 mmol(152, 2.31g) 2-羥甲吡嗪（上一步合成反應(yīng)得到的產(chǎn)物）溶于 20ml四氫呋喃溶液中，慢滴加到雙頸圓底燒瓶中，待滴加結(jié)束后，將反應(yīng)裝置轉(zhuǎn)移至室溫C板檢測(cè)反應(yīng)情況，反應(yīng)結(jié)束后真空旋除殘留溶劑，殘留物加冰水用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，再用過(guò)濾硫酸鈉得到純凈的有機(jī)相，真空旋除溶劑，殘留物經(jīng)硅膠柱層析進(jìn)TLC板檢測(cè)分離情況，，最后得到 2-溴甲基-3,5,6-三甲基吡嗪。2-溴甲基-3,5,6-三甲基吡嗪的結(jié)構(gòu)確認(rèn)

2 關(guān)鍵中間體的設(shè)計(jì)合成、結(jié)構(gòu)確認(rèn)，工藝優(yōu)化圖2.3 2-溴甲基-3,5,6-三甲基吡嗪化合物的結(jié)構(gòu)式Fig2.3 2-bromomethyl-3,5,6-trimethylpyrazine structural formulas of compound
【學(xué)位授予單位】：重慶理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：R284;R285

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本文編號(hào)：2663112