本文關(guān)鍵詞：抗血栓藥硫酸沃拉帕沙及關(guān)鍵中間體合成工藝研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：硫酸沃拉帕沙為抗血栓藥,是天然產(chǎn)物衍生的復(fù)雜分子,2014年5月在美國獲準(zhǔn)上市,臨床用于治療冠狀動(dòng)脈疾病。經(jīng)文獻(xiàn)調(diào)研及綜合分析,確定以(E)-(R,Z)-5-(二苯基氨基)-5-氧代戊-3-烯-2-基-3-(5-硝基環(huán)己-1-烯-1-基)丙烯酸酯(2)和((5-(3-氟苯基)吡啶-2-基)甲基)膦酸二乙酯(8)為關(guān)鍵中間體,經(jīng)七步主反應(yīng)制備硫酸沃拉帕沙�；衔�(E)-3-(5-硝基環(huán)己-1-烯-1-基)丙烯酸(27)、(R)-4-羥基-N,N-二苯基戊烷-2-炔酰胺(29)為制備2的中間體。本文重點(diǎn)進(jìn)行27、29、2、8四個(gè)中間體的制備工藝研究及硫酸沃拉帕沙的主合成路線探索,為硫酸沃拉帕沙的開發(fā)上市奠定扎實(shí)的工作基礎(chǔ)。具體研究內(nèi)容及成果如下:1、中間體(E)-3-(5-硝基環(huán)己-1-烯-1-基)丙烯酸(27)的合成以丙烯醛(32)為原料,經(jīng)親核加成、縮醛化、水解、羥醛縮合、Knoevenagel反應(yīng)等5步反應(yīng)制得中間體27,總收率21.0%,HPLC純度99.1%以上。2、中間體(R)-4-羥基-N,N-二苯基戊烷-2-炔酰胺(29)的合成以消旋體3-丁炔-2-醇(51)為起始原料,經(jīng)化學(xué)拆分制得光學(xué)純(R)-3-丁炔-2-醇(41),4步反應(yīng)總收率28.4%,GC純度91.6%。41再經(jīng)硅烷化、氫鋰交換、親核取代等3步反應(yīng)制得中間體29,總收率67.0%。29制備過程中,使用傳統(tǒng)的釜式反應(yīng)代替文獻(xiàn)報(bào)道的管式反應(yīng)器,通過快速加料并縮短反應(yīng)時(shí)間,降低了成本,三批實(shí)驗(yàn)收率穩(wěn)定。3、中間體(E)-(R,Z)-5-(二苯基氨基)-5-氧代戊-3-烯-2-基-3-(5-硝基環(huán)己-1-烯-1-基)丙烯酸酯(2)的合成以27和29為原料,重點(diǎn)考察lindlar還原與酯化反應(yīng)順序?qū)Ξa(chǎn)品純度的影響,確定依次經(jīng)親核取代、lindlar還原、酯化等3步反應(yīng)制備中間體2,總收率72.0%。文獻(xiàn)方法氫化條件苛刻,通過篩選毒化劑用量、反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間,提高了2的純度,并革除柱層析純化,3步反應(yīng)總收率(72%)高于文獻(xiàn)收率(66%~70%)。4、關(guān)鍵中間體((5-(3-氟苯基)吡啶-2-基)甲基)膦酸二乙酯(8)的合成參考文獻(xiàn),以5-溴-2-甲基吡啶(44)為原料,經(jīng)氧化等7步反應(yīng)制備關(guān)鍵中間體8,總收率6.1%,HPLC純度99.6%。5、硫酸沃拉帕沙主合成路線探索研究以2的消旋體2-7為原料,依次經(jīng)分子內(nèi)Diels-Alder反應(yīng)、雙鍵及硝基還原、親核取代等3步反應(yīng)制得中間體5-7。其中,優(yōu)化了還原條件,解決按文獻(xiàn)操作無法還原雙鍵的問題;后處理時(shí)調(diào)整堿性溶液,避免了9-位酰胺鍵斷裂副反應(yīng)。本論文完成了硫酸沃拉帕沙關(guān)鍵中間體2、8、27、29的合成工藝研究和優(yōu)化,進(jìn)行了主合成路線的探索性研究,建立了初步的分析和質(zhì)控方法。經(jīng)優(yōu)化的合成工藝原料價(jià)廉易得,產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可控,具有工業(yè)化放大生產(chǎn)的潛力。
【關(guān)鍵詞】：硫酸沃拉帕沙 中間體 合成研究 工藝優(yōu)化
【學(xué)位授予單位】：中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R914.5
【目錄】：

• 摘要5-7
• Abstract7-9
• 英文縮寫說明9-14
• 第一章 硫酸沃拉帕沙藥物概述14-26
• 1.1 冠狀動(dòng)脈疾病簡介14-16
• 1.1.1 冠狀動(dòng)脈疾病及其危害14
• 1.1.2 病因及發(fā)病機(jī)制14-15
• 1.1.3 診斷與治療方法15-16
• 1.2 冠狀動(dòng)脈疾病治療藥物及臨床使用現(xiàn)狀16-20
• 1.2.1 抗血小板藥物16-18
• 1.2.2 β 受體阻滯劑18-19
• 1.2.3 他汀類藥物19-20
• 1.3 硫酸沃拉帕沙簡介20-21
• 1.3.1 硫酸沃拉帕沙基本信息20-21
• 1.3.2 同類藥物相比的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)21
• 1.3.3 不良反應(yīng)21
• 1.4 硫酸沃拉帕沙市場(chǎng)情況21-23
• 1.5 本課題研究內(nèi)容及主要目的23-24
• 參考文獻(xiàn)24-26
• 第二章 硫酸沃拉帕沙合成路線綜述與選擇26-44
• 2.1 硫酸沃拉帕沙逆合成分析26-27
• 2.2 硫酸沃拉帕沙的合成路線綜述與分析27-32
• 2.2.1 合成路線一27-28
• 2.2.2 合成路線二28-29
• 2.2.3 合成路線三29-30
• 2.2.4 合成路線四30-31
• 2.2.5 合成路線五31
• 2.2.6 沃拉帕沙合成路線選擇31-32
• 2.3 中間體2的合成路線綜述與分析32-33
• 2.3.1 合成路線一32
• 2.3.2 合成路線二32-33
• 2.3.3 中間體2合成路線選擇33
• 2.4 中間體27的合成路線綜述與分析33-36
• 2.4.1 合成路線一34
• 2.4.2 合成路線二34-35
• 2.4.3 合成路線三35
• 2.4.4 中間體27合成路線選擇35-36
• 2.5 中間體29合成路線選擇36-37
• 2.6 中間體8的合成路線綜述與分析37-40
• 2.6.1 合成路線一38
• 2.6.2 合成路線二38-39
• 2.6.3 合成路線三39
• 2.6.4 中間體8合成路線選擇39-40
• 2.7 本章小結(jié)40-43
• 參考文獻(xiàn)43-44
• 第三章 硫酸沃拉帕沙中間體的制備及工藝優(yōu)化44-78
• 3.1 (E)3(5-硝基環(huán)己1烯1基)丙烯酸（27）的合成工藝研究44-49
• 3.1.1 1,7-二羥基4硝基庚烷-1,7-二磺酸鈉（34）的合成研究44-46
• 3.1.2 4-硝基庚烷二醛（33）的制備46
• 3.1.3 5-硝基-環(huán)己1烯甲醛（35）的制備46-47
• 3.1.4 (E)3(5-硝基環(huán)己1烯1基)丙烯酸（27）的合成研究47-48
• 3.1.5 中間體27合成工藝小結(jié)48-49
• 3.2 (R)3丁炔2醇（41）拆分工藝研究49-55
• 3.2.1 2-((丁3炔2氧基)羰基)苯甲酸（53）的合成研究49-51
• 3.2.2 (R)1苯乙胺(R)2((丁3炔2氧基)羰基)苯甲酸鹽（55）的合成研究51-52
• 3.2.3 (R)2((丁3炔2氧基)羰基)苯甲酸（56）的制備52-53
• 3.2.4 (R)3丁炔2醇（41）的制備53-54
• 3.2.5 中間體41合成工藝小結(jié)54-55
• 3.3 (R)4羥基-N,N-二苯基戊烷2炔酰胺（29）的合成工藝研究55-61
• 3.3.1 N,N-二苯基-1H-咪唑1甲酰胺（40）的制備56-57
• 3.3.2 (丁3炔2氧基)三甲基硅烷（42-2）的制備57
• 3.3.3 (3-((三甲基甲硅烷基)氧基)丁1炔1基)鋰（43-2）的制備57-58
• 3.3.4 4-羥基-N,N-二苯基戊烷2炔酰胺（29-2）的合成研究58-59
• 3.3.5 (R)4羥基-N,N-二苯基戊烷2炔酰胺（29）的制備59-60
• 3.3.6 中間體29合成工藝小結(jié)60-61
• 3.4 (E)-(Z)5(二苯基氨基)5氧代戊3烯2基3（5-硝基環(huán)己1烯1基）丙烯酸酯（2）的合成工藝研究61-67
• 3.4.1 (E)3(5-硝基環(huán)己1烯1基)丙烯酸新戊酸酐（28）的制備62
• 3.4.2 (E)5(二苯氨基)5氧代戊3炔2基3(5-硝基環(huán)己1烯1基)丙烯酸乙酯（30-2）的制備62-63
• 3.4.3 (E)-(Z)5(二苯基氨基)5氧代戊3烯2基3(5-硝基環(huán)己1烯1基)丙烯酸酯（2-7）的制備63-64
• 3.4.4 (Z)4羥基-N,N-苯基戊2烯酰胺（31-2）的合成研究64-65
• 3.4.5 (E)-(Z)5(二苯基氨基)5氧代戊3烯2基3(5-硝基環(huán)己1烯1基)丙烯酸乙酯（2-7）的制備65-66
• 3.4.6 (E)-(R,Z)5(二苯基氨基)5氧代戊3烯2基3（5-硝基環(huán)己1烯1基）丙烯酸酯（2）的制備66-67
• 3.4.7 (E)-(R,Z)5(二苯基氨基)5氧代戊3烯2基3（5-硝基環(huán)己1烯1基）丙烯酸酯（2）的合成工藝小結(jié)67
• 3.5 (5-(3-氟苯基)吡啶2基)甲基)膦酸二乙酯（8）的合成工藝研究67-72
• 3.5.1 5-溴2甲基吡啶1氧化物（45）的制備68
• 3.5.2 5-溴2(羥基甲基)吡啶1摀-2,2,2-三氟乙酸鹽（47）的制備68-69
• 3.5.3 5-溴2羥甲基吡啶（48）的制備69
• 3.5.4 5-溴2氯甲基吡啶（49）的制備69-70
• 3.5.5 5-溴2((二乙氧基磷�；�)甲基)吡啶1摀氯化物（50）的制備70
• 3.5.6 (5-(3-氟苯基)吡啶2基)甲基)膦酸二乙酯（8）的制備70-71
• 3.5.7 化合物8的合成工藝小結(jié)71-72
• 3.6 硫酸沃拉帕沙主路線的合成探索72-77
• 3.6.1 3-甲基7硝基1氧代-N,N-二苯基-1,3,3a,4,4a,5,6,7,8,9a-十氫萘并[2,3-C]呋喃4甲酰胺（3-7）的制備72-73
• 3.6.2 7-氨基3甲基1氧代-N,N-二苯基十二氫萘并[2,3-C]呋喃4甲酰胺（4-7）的合成研究73-75
• 3.6.3 (9-(二苯基氨基甲酰基)1甲基3氧代十氫萘并[2,3-C]呋喃6基)氨基甲酸乙酯（5-7）的制備75-76
• 3.6.4 硫酸沃拉帕沙主路線合成探索小結(jié)76-77
• 參考文獻(xiàn)77-78
• 第四章 實(shí)驗(yàn)部分78-85
• 4.1 儀器與試劑78
• 4.2 (E)3(5-硝基環(huán)己1烯1基)丙烯酸（27）的合成78-79
• 4.2.1 1,7-二羥基4硝基庚烷-1,7-二磺酸鈉（34）的制備78
• 4.2.2 5-硝基-環(huán)己1烯甲醛（35）的制備78-79
• 4.2.3 (E)3(5-硝基環(huán)己1烯1基)丙烯酸（27）的制備79
• 4.3 (R)3丁炔2醇（41）的合成79-80
• 4.3.1 2-((丁3炔2氧基)羰基)苯甲酸（53）的制備79
• 4.3.2 (R)1苯乙胺 (R)2((丁3炔2氧基)羰基)苯甲酸鹽（55）的制備79
• 4.3.3 (R)2((丁3炔2氧基)羰基)苯甲酸（56）的制備79-80
• 4.3.4 (R)3丁炔2醇（41）的制備80
• 4.4 (R)4羥基-N,N-二苯基戊烷2炔酰胺（29）的合成80-81
• 4.4.1 N,N-二苯基-1H-咪唑1甲酰胺（40）的制備80
• 4.4.2 (R)4羥基-N,N-二苯基戊烷2炔酰胺（29）的制備80-81
• 4.5 (E)-(Z)5(二苯基氨基)5氧代戊3烯2基3(5-硝基環(huán)己1烯1基)丙烯酸酯（2-7）的合成81
• 4.5.1 (Z)4羥基-N,N-苯基戊2烯酰胺（31-2）的制備81
• 4.5.2 (E)-(Z)5(二苯基氨基)5氧代戊3烯2基3(5-硝基環(huán)己1烯1基)丙烯酸乙酯（2-7）的制備81
• 4.6 (9-(二苯基氨基甲�；�)1甲基3氧代十氫萘并[2,3-C]呋喃6基)氨基甲酸乙酯（5-7）的合成81-82
• 4.6.1 3-甲基7硝基1氧代-N,N-二苯基-1,3,3a,4,4a,5,6,7,8,9a-十氫萘并[2,3-C]呋喃4甲酰胺（3-7）的制備81-82
• 4.6.2 (9-(二苯基氨基甲�；�)1甲基3氧代十氫萘并[2,3-C]呋喃6基)氨基甲酸乙酯（5-7）的制備82
• 4.7 ((5-(3-氟苯基)吡啶2基)甲基)膦酸二乙酯（8）的合成82-85
• 4.7.1 5-溴2甲基吡啶1氧化物（45）的制備82
• 4.7.2 5-溴2(羥基甲基)吡啶1摀-2,2,2-三氟乙酸鹽（47）的制備82-83
• 4.7.3 5-溴2羥甲基吡啶（48）的制備83
• 4.7.4 5-溴2氯甲基吡啶（49）的制備83
• 4.7.5 5-溴2((二乙氧基磷�；�)甲基)吡啶1摀氯化物（50）的制備83
• 4.7.6 (5-(3-氟苯基)吡啶2基)甲基)膦酸二乙酯（8）的制備83-85
• 全文總結(jié)85-89
• 對(duì)進(jìn)一步研究工作的設(shè)想和建議89-90
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文、專利申請(qǐng)90-91
• 致謝91-92
• 附錄92-96

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  本文關(guān)鍵詞：抗血栓藥硫酸沃拉帕沙及關(guān)鍵中間體合成工藝研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：333240