本文關(guān)鍵詞：復(fù)方阿司匹林和單硝酸異山梨酯緩釋片的研制，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：心血管病是當(dāng)今世界對人類健康造成威脅的重大疾病,發(fā)病率和死亡率高,并有向低齡化發(fā)展的趨勢。而心絞痛和心肌梗塞是最嚴(yán)重的急性心血管疾病之一。擴張血管藥物單硝酸異山梨酯(5-ISMN)和抗血小板藥物阿司匹林(ASA)是目前常用的抗心絞痛、心肌梗塞藥物。本文開發(fā)的復(fù)方阿司匹林和單硝酸異山梨酯(ASA-5-ISMN)緩釋片,可以發(fā)揮三者的協(xié)同作用及各自的優(yōu)勢,更好地預(yù)防心絞痛和繼發(fā)性心肌梗塞,也可以防止漏服和中途停用阿司匹林的現(xiàn)象發(fā)生 本課題將ASA制成腸溶微丸,然后壓制成片,這樣能有效克服因長期服用ASA而引起胃粘膜出血、潰瘍等副作用,同時具有釋藥重現(xiàn)性好、生物利用度高、個體差異小等微丸制劑的優(yōu)點；將5-ISMN制成緩釋片,可使藥物緩慢釋放,消除峰谷現(xiàn)象,使藥物作用時間延長、減少了服藥次數(shù)、降低副作用,提高藥物的安全性和患者服藥的順應(yīng)性。研究內(nèi)容主要包括阿司匹林腸溶微丸的制備、單硝酸異山梨酯緩釋片的制備、復(fù)方阿司匹林和單硝酸異山梨酯緩釋片的制備與質(zhì)量研究、復(fù)方緩釋片的體外釋藥性與穩(wěn)定性研究。 1.ASA腸溶微丸及其片的制備 建立了ASA腸溶微丸質(zhì)量評價的主要指標(biāo)及測定方法。建立了紫外分光光度法測定ASA腸溶微丸體外釋放度和含量,并進行了方法學(xué)考察,結(jié)果表明,該法準(zhǔn)確、可靠,為ASA腸溶微丸處方篩選和工藝優(yōu)化提供理論依據(jù)。 對ASA腸溶微丸處方工藝進行了研究。針對ASA的理化性質(zhì),采用粉末層積法制備ASA微丸。以微丸的性狀、崩解時間、溶出度為質(zhì)量評價指標(biāo),通過單因素考察和正交試驗設(shè)計優(yōu)化丸芯的最佳處方和工藝；以ASA的含量及其在0.1mol/L HCl和pH6.8PBS中的釋放度為評價指標(biāo),對腸溶材料及包衣工藝進行考察,確定最佳處方和工藝制備ASA腸溶微丸；以片劑的硬度、脆碎度、含量及釋放度為評價指標(biāo),對微丸片劑的處方及工藝進行考察。結(jié)果表明,粉末層積法制備ASA丸芯,表面圓整,脆碎度0.1%左右,適合腸溶包衣,該法操作簡便,制備工藝穩(wěn)定,重現(xiàn)性良好；離心制丸機制備的ASA腸溶微丸,粒徑在0.4～1.0mm,流動性好,抗壓強度高,符合壓片要求；壓制的片劑各項性能指標(biāo)均符合片劑要求,含量為標(biāo)示量90%～110%,在0.1mol/HCl溶液中釋放度10%,在pH6.8PBS中釋放度95%,均符合標(biāo)準(zhǔn)要求。 2.5-ISMN緩釋片的制備 建立了5-ISMN緩釋片質(zhì)量評價的主要指標(biāo)及測定方法。通過方法學(xué)考察,建立了UV法測定5-ISMN緩釋片的釋放度和含量,所建方法準(zhǔn)確、可靠,適合單硝酸異山梨酯緩釋片的處方篩選和工藝研究。 對5-ISMN緩釋片的處方和制備工藝進行了研究。針對5-ISMN的理化性質(zhì),采用親水凝膠骨架技術(shù)制備5-ISMN緩釋片。對緩釋片的緩釋材料及填充材料進行研究,以緩釋片的釋放度及含量作為主要的評價指標(biāo),通過單因素考察和正交試驗設(shè)計優(yōu)化最佳處方和工藝。結(jié)果表明,制備親水凝膠骨架緩釋片,操作簡便,工藝穩(wěn)定,重現(xiàn)性良好。制備的緩釋片在2、4、6與10h的累積釋放限度分別為標(biāo)示量的20%～45%、30%～65%、50%～75%和75%以上,含量為標(biāo)示量的90%～1100%,均符合標(biāo)準(zhǔn)要求。 3.復(fù)方阿司匹林和單硝酸異山梨酯緩釋片的制備與質(zhì)量研究 按上述確定的處方工藝,采用雙層壓片技術(shù)制備復(fù)方ASA-5-ISMN緩釋片。結(jié)果表明,將兩種不同工藝制備的顆粒,通過雙層壓片機制備復(fù)方緩釋片,操作簡單、工藝穩(wěn)定、重現(xiàn)性好、適合工業(yè)化生產(chǎn)。 建立了兩種成分含量、釋放度及游離水楊酸和有關(guān)物質(zhì)的HPLC測定方法。所建的HPLC法靈敏度高、專屬性強,能實現(xiàn)復(fù)方ASA-5-ISMN緩釋片的全面的質(zhì)量控制。通過對自制的三批復(fù)方ASA-5-ISMN緩釋片進行全面的質(zhì)量檢查,結(jié)果表明,三批樣品質(zhì)量可靠,各項質(zhì)量指標(biāo)均達(dá)到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。 4.復(fù)方緩釋片的體外釋藥性與穩(wěn)定性研究 對自制的復(fù)方ASA-5-ISMN緩釋片的體外釋藥性進行了研究,結(jié)果表明,復(fù)方緩釋片中ASA體外釋藥性符合腸溶制劑的要求；5-ISMN的體外釋放曲線符合Higuchi方程,Peppas方程擬合結(jié)果表明,5-ISMN體外釋藥機制是擴散和溶蝕的協(xié)同作用。 對緩釋片進行了影響因素試驗、加速試驗和長期試驗。結(jié)果表明,ASA-5-ISMN緩釋片在高濕(92.5%RH)條件下水楊酸有所增長,有關(guān)物質(zhì)有所升高,在高溫(60℃)和強光照射(4500Lx)條件下各檢查指標(biāo)與0天數(shù)據(jù)比較,無顯著變化,因此,緩釋片對光、熱穩(wěn)定,對濕不穩(wěn)定,必須密封貯存；加速試驗考察6個月,有關(guān)物質(zhì)略有升高,但符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求,其他各項指標(biāo)無明顯變化,表明ASA-5-ISMN緩釋片加速條件下穩(wěn)定性良好；經(jīng)長期試驗穩(wěn)定性考察9個月,其外觀、含量、釋放度、有關(guān)物質(zhì)均無明顯變化,因考察時間不足,仍需繼續(xù)考察以確定其有效期。 綜上所述,本文制備的復(fù)方ASA-5-ISMN緩釋片的處方合理,工藝可行,質(zhì)量可控,穩(wěn)定性良好。ASA體外釋藥性符合腸溶制劑的要求；5-ISMN體外釋藥符合緩釋制劑的要求。研制開發(fā)的復(fù)方ASA-5-ISMN緩釋片可以發(fā)揮二者的協(xié)同作用及各自的優(yōu)勢,更好地預(yù)防心絞痛和繼發(fā)性心肌梗塞,在心腦血管疾病的治療和預(yù)防方面具有良好的社會意義和應(yīng)用價值。
【關(guān)鍵詞】：阿司匹林 單硝酸異山梨酯 腸溶微丸 緩釋片 單因素考察 正交設(shè)計 質(zhì)量控制 穩(wěn)定性
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號】：R96
【目錄】：

• 目錄4-7
• CONTENTS7-10
• 摘要10-13
• ABSTRACT13-17
• 符號說明17-18
• 前言18-24
• 第一章 阿司匹林腸溶微丸及其片的制備24-38
• 1 材料24
• 1.1 儀器24
• 1.2 試藥與試劑24
• 2 方法與結(jié)果24-36
• 2.1 體外分析方法的建立25-30
• 2.1.1 釋放度測定方法的研究25-28
• 2.1.2 含量測定方法的研究28-30
• 2.2 ASA腸溶微丸的研究30-36
• 2.2.1 單因素考察30-33
• 2.2.2 正交設(shè)計法對腸溶微丸處方進行優(yōu)化33
• 2.2.3 工藝研究33-34
• 2.2.4 ASA腸溶微丸壓片研究34-35
• 2.2.5 ASA腸溶微丸片的制備35-36
• 3 討論36-37
• 4 結(jié)論37-38
• 第二章 單硝酸異山梨酯緩釋片的制備38-46
• 1. 材料38
• 1.1 儀器38
• 1.2 試藥與試劑38
• 2 方法與結(jié)果38-45
• 2.1 體外分析方法的建立38-41
• 2.1.1 釋放度測定方法的研究38-41
• 2.1.2 含量測定方法的研究41
• 2.2 單硝酸異山梨酯緩釋片的制備41-45
• 2.2.1 制備工藝的考察41
• 2.2.2 處方單因素考察41-42
• 2.2.3 正交設(shè)計法對緩釋片處方進行優(yōu)化42-43
• 2.2.4 單硝酸異山梨酯緩釋片的制備43-45
• 3 討論45
• 4 結(jié)論45-46
• 第三章 復(fù)方阿司匹林和單硝酸異山梨酯緩釋片的制備與質(zhì)量研究46-72
• 1 材料46-47
• 1.1 儀器46
• 1.2 試藥與試劑46-47
• 2 方法與結(jié)果47-70
• 2.1 復(fù)方阿司匹林和單硝酸異山梨酯緩釋的制備47
• 2.1.1 ASA層顆粒的制備47
• 2.1.2 5-ISMN層顆粒的制備47
• 2.1.3 復(fù)方緩釋片的制備47
• 2.2 復(fù)方阿司匹林和單硝酸異山梨酯緩釋片的質(zhì)量研究47-70
• 2.2.1 性狀47-48
• 2.2.2 鑒別48-50
• 2.2.3 含量測定50-56
• 2.2.4 釋放度測定56-63
• 2.2.5 有關(guān)物質(zhì)檢查63-66
• 2.2.6 游離水楊酸檢查66-69
• 2.2.7 小結(jié)69-70
• 3 討論70-71
• 4 結(jié)論71-72
• 第四章 復(fù)方阿司匹林和單硝酸異山梨酯緩釋片的體外釋藥性與穩(wěn)定性研究72-80
• 1 材料72
• 1.1 儀器72
• 1.2 試藥與試劑72
• 2 方法與結(jié)果72-79
• 2.1 復(fù)方阿司匹林和單硝酸異山梨酯緩釋片體外釋藥性研究72-74
• 2.1.1 ASA體外釋藥性分析72-73
• 2.1.2 5-ISMN體外釋藥性分析73-74
• 2.2 復(fù)方阿司匹林和單硝酸異山梨酯緩釋片穩(wěn)定性研究74-75
• 2.2.1 影響因素試驗75
• 2.2.2 加速試驗75
• 2.2.3 長期試驗75
• 2.3 結(jié)論75-79
• 3 討論79
• 4 結(jié)論79-80
• 全文總結(jié)80-82
• 參考文獻(xiàn)82-85
• 致謝85-86
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文及成果86-87
• 學(xué)位論文評閱及答辯情況表87

【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前4條

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2 黃桂華,鄧樹海,杜兆香,馬猛,張彥青;單硝酸異山梨酯微囊的制備及其釋藥特性[J];中國醫(yī)藥工業(yè)雜志;2002年10期

3 丁啟龍,鄺荔香,孫瀅川,劉國卿;5-單硝酸異山梨醇酯對冠脈結(jié)扎大鼠心肌梗塞的保護作用[J];中國藥科大學(xué)學(xué)報;1998年06期

4 王世雄,陳世民;阿斯匹林的藥理學(xué)研究進展[J];海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報;2001年01期

  本文關(guān)鍵詞：復(fù)方阿司匹林和單硝酸異山梨酯緩釋片的研制，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：286774