發(fā)布時間：2017-06-15 18:06

  本文關鍵詞：A環(huán)并吡唑酰胺類石膽酸衍生物的設計、合成及PTP1B抑制活性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：甾體類化合物石膽酸是一種廣泛存在于高等脊椎動物膽汁中的次級膽汁酸。石膽酸及其衍生物具有多種生物活性,如抗真菌、抗病毒、抗腫瘤、降低膽固醇水平、治療膽結(jié)石、肝臟疾病、糖尿病等。蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B (PTPIB)是體內(nèi)胰島素信號通路的負調(diào)控因子,被視為治療糖尿病的潛在靶標。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)石膽酸具有溫和的PTP1B抑制活性,其A環(huán)并雜環(huán)衍生物對PTP1B抑制活性顯著提高,且對同源酶TCP1P具有高選擇性。本論文基于前期研究工作,以A環(huán)并對氟苯基吡唑石膽酸衍生物作為母核進行結(jié)構(gòu)改造,以期尋找到活性更高、選擇性更好的PTP1B抑制劑。1、以豬去氧膽酸為原料,經(jīng)酯化、取代、消除、氧化、甲基化等六步反應合成了關鍵中間體4,4-二甲基石膽酸衍生物(化合物1-55),進而設計合成了2個化合物供后續(xù)結(jié)構(gòu)修飾；2、基于上述化合物,對結(jié)構(gòu)進行進一步修飾,設計合成了9個3-酰胺類化合物,測試結(jié)果表明該類化合物大多具有較好的PTP1B抑制活性(1.66 μM～4.98μM),但哌啶酰胺類化合物對酶的活性顯著降低。3、前期研究發(fā)現(xiàn)23-COOH可能作用于PTP1B的催化活性位點,對活性提高有利,因而嘗試將上述衍生物的24-OH氧化合成了7個23-COOH化合物,相關活性測試和選擇性測試尚在進行中。本研究為石膽酸衍生物的合成提供了廉價、高效的合成方法,合成了系列化合物并討論它們的構(gòu)效關系,為PTP1B抑制劑的研究提供了新的具有較高活性的骨架,可用于后續(xù)抗糖尿病藥物的進一步研究和開發(fā)。
【關鍵詞】：糖尿病 PTP1B抑制劑 石膽酸衍生物
【學位授予單位】：華東師范大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R91;R914.5
【目錄】：

• 摘要6-7
• Abstract7-11
• 第一章 前言11-33
• 第一節(jié) 糖尿病和超重、肥胖11-16
• 1.1.1 糖尿病和超重、肥胖的簡介11
• 1.1.2 Ⅱ型糖尿病和超重、肥胖的藥物靶點和研究現(xiàn)狀11-16
• 第二節(jié) Ⅱ型糖尿病的藥物靶點酶PTP1B16-21
• 1.2.1 PTP1B及其在人體胰島素信號通路中的負調(diào)控作用機制16-19
• 1.2.2 PTPlB的結(jié)構(gòu)及其催化活性位點19-21
• 第三節(jié) PTPlB抑制劑21-32
• 1.3.1 小分子PTP1B抑制劑21-27
• 1.3.2 基于天然產(chǎn)物的PTP1B抑制劑27-32
• 第四節(jié) 本論文立題32-33
• 第二章 A環(huán)并吡唑酰胺類石膽酸衍生物的設計、合成及其構(gòu)效關系研究33-41
• 第一節(jié) 引言33-35
• 第二節(jié) A環(huán)并吡唑酰胺類石膽酸衍生物的活性研究35-40
• 2.2.1 A環(huán)并吡唑酰胺類石膽酸衍生物的設計及合成35-38
• 2.2.2 活性測試結(jié)果及構(gòu)效關系分析38-40
• 第三節(jié) 本章小結(jié)40-41
• 第三章 實驗部分41-64
• 第一節(jié) 儀器與試劑41-43
• 3.1.1 分析測試儀器及測試條件41
• 3.1.2 普通試劑及常規(guī)處理方法41-42
• 3.1.3 常用顯色劑的配制方法42-43
• 第二節(jié) 生物活性測試方法43-45
• 3.2.1 PTP1B抑制劑的活性測試方法43-45
• 第三節(jié) A環(huán)并吡唑酰胺類石膽酸衍生物的合成45-64
• 3.3.1 第一類化合物中化合物11a、12a的合成及表征45-52
• 3.3.2 第二類化合物中化合物13a-13i的合成及表征52-58
• 3.3.3 第三類化合物中化合物14a-14d、14f-14h的合成及表征58-64
• 參考文獻64-73
• 致謝73

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本文編號：453099