本文關鍵詞：線粒體靶向性鉑類抗腫瘤藥物的設計，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：鉑類抗腫瘤藥物在其將近四十年的發(fā)展歷程中,對于癌癥的治療取得了相當大的成功。然而,癌細胞的抗藥性問題一直以來是制約其進一步提升療效的最主要問題之一�？顾幮援a(chǎn)生的主要原因包括鉑類藥物在癌細胞中的積累量的降低,以及細胞對由鉑類藥物造成的損傷的自我修復等。而傳統(tǒng)鉑類抗腫瘤藥物由于其作用機理上的相似性,因此長期以來一直無法克服抗藥性問題。對于傳統(tǒng)鉑類抗腫瘤藥物而言,其抗腫瘤靶點主要集中于細胞核DNA,通過對核DNA造成損傷從而影響基因正常的轉錄和復制過程,最終誘導細胞凋亡。因此,尋找細胞核DNA之外的治療靶點,將有望克服傳統(tǒng)鉑類抗腫瘤藥物的抗藥性問題。線粒體作為細胞的能量中心,不僅對于細胞維持正常功能起到關鍵作用,而且在細胞凋亡過程中也扮演重要的角色。此外,作為細胞中除細胞核之外唯一具有遺傳物質的亞細胞器,線粒體內部所包含的環(huán)狀DNA,可以用來作為鉑類抗腫瘤藥物的治療靶點�；谝陨险J識,本文設計并合成了一系列以三苯基膦作為線粒體靶向基團的Pt(Ⅱ)抗腫瘤配合物[Pt(2-PPh3CH2Py)(NH3)2Cl](NO3)2、 [Pt(3-PPh3CH2Py)(NH3)2Cl](NO3)2和[Pt(4-PPh3CH2Py)(NH3)2Cl](NO3)2,分別命名為2-Pt,3-Pt和4-Pt。靶向基團三苯基膦在三種配合物中的取代位置不同使得化合物在空間位阻上存在一定的差異,進而影響到其生物活性。細胞毒活性試驗發(fā)現(xiàn)2-Pt和4-Pt的生物活性明顯優(yōu)于3-Pt,進一步對于細胞以及線粒體的Pt攝取量進行ICP-MS定量測試發(fā)現(xiàn),三種配合物對于線粒體均有著程度不同的靶向能力。通過線粒體呼吸機能測試發(fā)現(xiàn),2-Pt能夠使線粒體的有氧呼吸能力大幅下降,說明該配合物能對線粒體的正常功能造成干擾。此外,我們通過凝膠電泳和圓二色譜方法分別研究了配合物與DNA的結合能力以及配合物對DNA構象的影響,結果發(fā)現(xiàn)2-Pt和4-Pt對DNA的結合能力明顯強于3-Pt,對DNA構象的改變影響程度也強于3-Pt。這些結果與三個配合物的細胞毒活性結果相吻合。此外,此類Pt(Ⅱ)配合物不僅直接與DNA作用導致DNA的損傷,還能通過影響在細胞DNA復制和轉錄過程中起重要作用的拓撲異構酶的活性來來干擾DNA的轉錄和復制過程。實驗證明配合物能夠顯著抑制該酶的DNA的解旋能力。通過凝膠電泳方法,我們發(fā)現(xiàn)2-Pt和4-Pt均能在較低的濃度范圍內抑制該酶的活性,而3-Pt對該酶活性的抑制效果不明顯。綜上所述,本文合成并研究了一系列不同于傳統(tǒng)鉑類抗腫瘤藥物的線粒體靶向性Pt(Ⅱ)配合物。這類配合物的抗腫瘤作用機理有別于傳統(tǒng)鉑類抗腫瘤藥物,它們能顯著影響線粒體的代謝功能和細胞內拓撲異構酶的活性,從而有望克服癌細胞對傳統(tǒng)鉑類抗腫瘤藥物的抗藥性。
【關鍵詞】：鉑類抗腫瘤藥物 抗癌機理 DNA 線粒體 治療靶點
【學位授予單位】：南京大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R91
【目錄】：

• 中文摘要7-9
• abstract9-11
• 第一章 緒論11-27
• 1.1 鉑類抗腫瘤藥物的發(fā)展歷史和現(xiàn)狀11-14
• 1.2 鉑類抗腫瘤藥物在臨床使用的過程中主要的問題14-17
• 1.2.1 經(jīng)典鉑類抗腫瘤藥物的作用機理15-16
• 1.2.2 癌細胞對鉑類藥物的抗藥性產(chǎn)生的原因16-17
• 1.3 鉑類抗腫瘤藥物在細胞中的潛在靶點---線粒體17-24
• 1.3.1 線粒體對細胞凋亡過程的影響17-19
• 1.3.2 線粒體的結構和線粒體的靶向基團19-21
• 1.3.3 具有靶向線粒體的金屬抗腫瘤藥物的研究現(xiàn)狀21-24
• 參考文獻24-27
• 第二章 基于三苯基膦靶向基團的單功能鉑(Ⅱ)的合成和生物活性的研究27-60
• 2.1 概述27-30
• 2.2 實驗部分30-36
• 2.2.1 試劑和儀器30
• 2.2.2 配合物的合成步驟30-32
• 2.2.3 配合物對腫瘤細胞的毒活性研究32
• 2.2.4 配合物對于線粒體的攝取量分析32-33
• 2.2.5 配合物對線粒體的生理活性的影響：線粒體呼吸壓力測試33-34
• 2.2.6 配合物對超螺旋DNA(pUC19 DNA)結合能力的研究34
• 2.2.7 配合物對小牛胸腺DNA(CT-DNA)構象的影響34-35
• 2.2.8 配合物對Human Topoisomerase 1酶的抑制活性研究35-36
• 2.3 結果與討論36-57
• 2.3.1 配合物的合成與表征36-45
• 2.3.2 配合物對腫瘤細胞的毒活性結果45-47
• 2.3.3 配合物對線粒體靶向能力結果47-48
• 2.3.4 配合物對線粒體呼吸能力的影響48-50
• 2.3.5 配合物與pUC19質粒DNA的作用50-52
• 2.3.6 配合物與小牛胸腺DNA(CT-DNA)的作用研究52-54
• 2.3.7 配合物對拓撲異構酶活性抑制研究54-57
• 2.4 本章小結57-59
• 參考文獻59-60
• 攻讀碩士學位期間已發(fā)表的論文和待發(fā)表的論文60-61
• 致謝61-63

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本文編號：426459