水難溶性是大部分藥理活性成分難以開(kāi)發(fā)成口服固體制劑的主要原因。聚合物無(wú)定形固體分散體(polymeric amorphous solid dispersion,PASD)能大大提高難溶性藥物的表觀溶解度及溶出速率,已經(jīng)成為提高難溶性藥物口服生物利用度的常用手段。然而由于PASD中藥物處于高表面自由能的無(wú)定形態(tài),在儲(chǔ)存過(guò)程和溶出過(guò)程中易于向晶態(tài)藥物轉(zhuǎn)變從而喪失相應(yīng)制劑優(yōu)勢(shì)。筆者從PASD的處方角度和制備技術(shù)角度,為研制質(zhì)量穩(wěn)定且后期開(kāi)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低的PASD制劑提供結(jié)構(gòu)化開(kāi)發(fā)思路,并通過(guò)分析PASD的上市產(chǎn)品和專(zhuān)利趨勢(shì)闡述了PASD技術(shù)在提高難溶性藥物口服固體制劑生物利用度上的應(yīng)用前景。

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圖1 不同類(lèi)型載體無(wú)定形固體分散體(ASD)微觀結(jié)構(gòu)

根據(jù)Noyes-Whitney方程[2]，藥物的瞬時(shí)溶出速率與藥物在溶劑中的平衡溶解度及溶出表面積成正比，PASD中聚合物載體作為無(wú)定形態(tài)藥物的分散介質(zhì)，大大增加了藥物在溶出介質(zhì)中的溶出比表面積，結(jié)合無(wú)定形態(tài)藥物的高表觀平衡溶解度，PASD中的無(wú)定形態(tài)藥物會(huì)像“彈簧”一樣釋放其高....

圖2 PASD在溶出過(guò)程中的“彈跳-降落”模型[3-4]

由于在儲(chǔ)存過(guò)程中結(jié)構(gòu)弛豫易導(dǎo)致藥物晶化及相分離，故應(yīng)以穩(wěn)定性開(kāi)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為考量，確定高效篩選PASD制劑的處方及與其相宜的制備工藝，形成質(zhì)量可控且制劑開(kāi)發(fā)可行的PASD結(jié)構(gòu)化開(kāi)發(fā)體系。通過(guò)對(duì)模型藥物性能評(píng)估，及與模型藥物相混溶聚合物載體的篩選確定最佳PASD處方，并針對(duì)已有處方性質(zhì)篩....

圖3 PASD結(jié)構(gòu)化開(kāi)發(fā)決策樹(shù)

通過(guò)“googlepatent”搜索引擎以“無(wú)定形/型固體分散體(amorphoussoliddispersion)”及“無(wú)定形/型分散體(amorphousdispersion)”為關(guān)鍵詞檢索了美國(guó)及中國(guó)從19世紀(jì)90年代至今每年的授權(quán)專(zhuān)利數(shù)量，并與FDA批準(zhǔn)PASD上....

圖4 PASD上市產(chǎn)品及ASD專(zhuān)利數(shù)量趨勢(shì)

圖3PASD結(jié)構(gòu)化開(kāi)發(fā)決策樹(shù)5總結(jié)

本文編號(hào)：4040755