HIV-1融合抑制劑在病毒感染細胞初期發(fā)揮作用,由于作用靶點位于病毒表面,無需進入細胞,在抗HIV-1藥物研究中備受關(guān)注。除了肽類HIV-1融合抑制劑,近年來,人們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)一些基于核酸螺旋結(jié)構(gòu)的分子,可作用于病毒表面包膜蛋白,具有HIV-1融合抑制活性。已報道的分子在結(jié)構(gòu)上包括DNA雙螺旋、三螺旋、四螺旋、以及多價復(fù)合結(jié)構(gòu)。這些分子為抗HIV-1藥物研發(fā)提供了先導(dǎo)結(jié)構(gòu),在已報道的研究中,抗HIV-1融合抑制活性大多在幾百nM甚至幾μΜ水平,設(shè)計具有新結(jié)構(gòu)、高活性的抑制劑是核酸螺旋類HIV-1融合抑制劑的發(fā)展方向。本研究以經(jīng)典的Hotoda四螺旋抑制劑為先導(dǎo)分子,以提高活性為目標,進一步從分子整體構(gòu)型和空間組合等角度,進行三種新結(jié)構(gòu)類型的分子設(shè)計,共包括:1.帶有柔性末端的G四螺旋類結(jié)構(gòu);2.可交聯(lián)的柔性末端四螺旋類結(jié)構(gòu);3.四螺旋末端綴合二肽MT鉤子結(jié)構(gòu)。1.帶有柔性末端的G四螺旋類結(jié)構(gòu)以Hotoda發(fā)現(xiàn)的G四螺旋為先導(dǎo)結(jié)構(gòu),大量的工作對芳香基團的種類和引入位點進行了各種探討。在研究中,人們發(fā)現(xiàn),這類分子的作用靶點與病毒表面包膜蛋白gp120和gp41相關(guān)。我們以Hotoda四螺旋為先...

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【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

圖1-1核酸雙螺旋（A）、三螺旋（B）、四螺旋（C）結(jié)構(gòu)的堿基互補配對方式

酸螺旋類HIV-1融合抑制劑研究進展中，人們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)一些基于核酸螺旋結(jié)構(gòu)的分子，具有HIV-1融螺旋結(jié)構(gòu)一般包括雙螺旋、三螺旋和四螺旋。傳統(tǒng)的DNA雙螺典的腺嘌呤-胸腺嘧啶（A-T）、鳥嘌呤-胞嘧啶（G-C）Watson-C對形式（圖1-1A）[40]。核酸三螺旋....

圖1-2核酸序列5'-DMT-d(TGGGAG)-3'的結(jié)構(gòu)式（A）及其形成的四螺旋結(jié)構(gòu)（B）

圖1-2核酸序列5'-DMT-d(TGGGAG)-3'的結(jié)構(gòu)式（A）及其形成的四螺旋結(jié)構(gòu)（B）對這一先導(dǎo)分子的構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)：5'端的芳香性基團對其活性起到關(guān)，將DMT用芳香環(huán)數(shù)量更少的其它基團替代時，活性逐漸降低，完全去基團后，活性消失。芳香性基團的引入位點也至關(guān)....

圖1-3堿基位芳香性基團修飾的核苷單體

軍事科學(xué)院碩士學(xué)位論文螺旋類HIV-1融合抑制劑旋類融合抑制劑的構(gòu)效關(guān)系啟發(fā)，我們課題組徐亮等旋類HIV-1融合抑制劑[50]。的研究中證實，芳香基團數(shù)量對于活性有重要作用，四級結(jié)構(gòu)屬于平行四螺旋結(jié)構(gòu)，通過序列末端的5'羥基位。而與之結(jié)構(gòu)不同，雙螺旋分子的兩條鏈是反平行....

圖1-4兩類核酸三螺旋結(jié)構(gòu)示意圖

三螺旋類HIV-1融合抑制劑，我們課題組徐亮等設(shè)計了一系列具有三螺旋結(jié)構(gòu)的抗HIV主要分為兩類，一類為三條不同的長序列通過Watson-Cr型配對兩種配對方式來形成三螺旋結(jié)構(gòu)，另一類是由兩條相的長序列同時經(jīng)過Watson-Crick型配對和Hoogsteen型配對....

本文編號：3971398