聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerases,PARPs]廣泛存在于真核細(xì)胞中,是一類重要的多功能蛋白質(zhì)翻譯后修飾酶,通過對(duì)各種核蛋白進(jìn)行修飾參與蛋白翻譯、細(xì)胞凋亡等細(xì)胞生理活動(dòng)的調(diào)節(jié)。PARP1蛋白被抑制會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)DNA損傷敏感,因此PARP1抑制劑最初被用當(dāng)作放化療的增敏劑使用;直到其與BRCA1/2基因的合成致死關(guān)系被闡明,人們才意識(shí)到它有作為靶向藥物的潛質(zhì)。自2014年FDA批準(zhǔn)上市第一例PARP1抑制劑藥物奧拉帕尼至今上市藥物已達(dá)4種,處于研發(fā)階段的臨床實(shí)驗(yàn)更是捷報(bào)頻傳,表明PARP1已真正成為近年腫瘤治療的新熱靶點(diǎn)。本文對(duì)PDB庫中具有實(shí)驗(yàn)值的13個(gè)人源PARP1-小分子晶體結(jié)構(gòu)分別進(jìn)行了40納秒的分子動(dòng)力學(xué)模擬,首先結(jié)合MM/GBSA計(jì)算焓變,再使用AS-IE法將相互作用熵引入,通過丙氨酸掃描計(jì)算單個(gè)氨基酸對(duì)結(jié)合自由能的貢獻(xiàn)及加總得到的總自由能;再挑選合適的時(shí)間段用傳統(tǒng)的MM/GBSA中normal mode模塊計(jì)算熵變,將計(jì)算結(jié)果對(duì)照實(shí)驗(yàn)值進(jìn)行比較。計(jì)算結(jié)果顯示,MM/GBSA方法計(jì)算值與實(shí)驗(yàn)值的平均絕對(duì)誤差為5.49 kcal/m...

【文章頁數(shù)】：44 頁

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

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圖1PARP1抑制劑與BRCA缺陷型腫瘤合成致死的關(guān)系

圖1PARP1抑制劑與BRCA缺陷型腫瘤合成致死的關(guān)系Figure1SyntheticlethalinteractionbetweenPARP1inhibitor&BRCAdeficienttum

圖2AS-IE方法流程圖

圖2AS-IE方法流程圖Figure2WorkflowoftheAS-IEapproach分子數(shù)據(jù)庫

圖4體系能量隨MD時(shí)間的變化圖舉例，四個(gè)蛋白-配體分別為：5A00，2RCW，2RD6，4L6S

隨MD時(shí)間的變化圖舉例，四個(gè)蛋白-配體分別為：5A00，rgiesofthefourprotein-ligandcomplexesin40nsMD,IDs:5A0

圖610個(gè)蛋白-配體復(fù)合物體系0～5nsMD內(nèi)相對(duì)初始構(gòu)象的均方根偏差

610個(gè)蛋白-配體復(fù)合物體系0~5nsMD內(nèi)相對(duì)初始構(gòu)象的均MSDofthe10systemsinthe5nsMDrun.Thestructureoftheiniticonfigurationafteroptimizationoft....

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