臨床應用甲氨蝶呤已有60年的歷史,直到2004培美曲塞上市,中間的半個世紀空白了研發(fā)葉酸抗代謝物,一方面是由于針對包括蛋白激酶在內的眾多腫瘤靶標藥物的問世,也由于葉酸類化學合成的復雜。培美曲塞項目始于有機化學家Taylor對雜環(huán)化學的興趣,從研究生的論文研究黃蝶呤開始,畢生致力于雜環(huán)化學的研究,為培美曲塞項目合成數(shù)百個結構多樣的類似物,依賴于嫻熟的化學合成知識與技巧。培美曲塞作用于葉酸代謝路徑的5個酶系,因而有別于只抑制DHFR的甲氨蝶呤的適應癥,廣泛的目標物合成、揭示構效關系和作用機制是成功的基礎。當然也與企業(yè)(禮來公司)的參與分不開。

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【文章目錄】：
1 研發(fā)背景
2 5,10-去氮(四氫)葉酸的設計與合成
    2.1 活性評價模型
    2.2 化合物的設計與活性
3 5-去氮四氫葉酸及其衍生物
4 消除C6手性中心的化合物
5 優(yōu)化去除C7的開環(huán)化合物
6 構效關系小結
7 候選化合物的設計與確定
8 后記—研發(fā)啟示



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