心律失常嚴(yán)重危害人類健康,臨床迫切需要新型安全有效的抗心律失常藥物。近年來微管蛋白抑制劑秋水仙堿在心血管系統(tǒng)疾病治療中的研究逐漸受到重視,但毒副反應(yīng)仍然限制其臨床應(yīng)用。本課題以秋水仙堿為先導(dǎo)化合物,選擇其母核結(jié)構(gòu)中10位甲氧基展開結(jié)構(gòu)修飾,以期在保留秋水仙堿母核結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上,通過引入不同含氮側(cè)鏈,獲得毒副作用減弱并保留心血管系統(tǒng)疾病治療活性的新型秋水仙堿衍生物。以秋水仙堿為起始原料,通過親核取代反應(yīng),共合成得到84個(gè)秋水仙堿衍生物。所有中間體及目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)均經(jīng)核磁共振氫譜、碳譜及質(zhì)譜確認(rèn)。選擇人正常肝細(xì)胞L02、大鼠腫瘤巨噬細(xì)胞RAW264.7及大鼠心肌細(xì)胞測(cè)試目標(biāo)化合物的細(xì)胞增殖抑制活性。結(jié)果表明,所有目標(biāo)化合物對(duì)上述三株細(xì)胞的增殖抑制活性均低于先導(dǎo)化合物秋水仙堿,其中12個(gè)目標(biāo)化合物的IC₅₀值比秋水仙堿增大30倍以上。以這12個(gè)化合物作為優(yōu)選化合物,在大鼠離體心臟舒縮功能實(shí)驗(yàn)、CaCl₂誘導(dǎo)大鼠胸主動(dòng)脈血管平滑肌收縮抑制實(shí)驗(yàn)和[³H]ryanodine同位素結(jié)合實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步評(píng)價(jià)他們?cè)谛难芟到y(tǒng)疾病中的應(yīng)用潛力。結(jié)...

【文章頁數(shù)】：218 頁

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

圖1-1心肌細(xì)胞動(dòng)作電位及離子電流Fig.1-1Cardiomyocyteactionpotentialandioncurrent

圖1-2生物堿類抗心律失常活性天然產(chǎn)物Fig.1-2Alkaloidsantiarrhythmicactivitynaturalproducts黃酮類：金合歡素(Acacetin,1-12)、燈盞花素(Breviscapine,1-13)、Dioclein

圖1-3黃酮類抗心律失常活性天然產(chǎn)物Fig.1-3Flavonoidsantiarrhythmicactivitynaturalproducts

圖1-4香豆素類抗心律失常活性天然產(chǎn)物Fig.1-4Coumarinsantiarrhythmicactivitynaturalproducts

本文編號(hào)：3882923