發(fā)布時(shí)間：2023-09-14 05:28

　　人參是中國(guó)傳統(tǒng)中藥,具有多種藥理活性,在全世界有廣泛應(yīng)用,占世界草藥消費(fèi)量的28%。近年來臨床上人參與抗癌藥物聯(lián)合使用的頻率大大增加,人參相關(guān)的草藥-處方藥相互作用(HDI)也受到越來越多的關(guān)注。伊立替康是治療結(jié)直腸癌的臨床一線藥物,但治療窗窄、毒性大等特點(diǎn)嚴(yán)重限制其在臨床上的應(yīng)用,而UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1(UGT1A1)介導(dǎo)的SN-38葡萄糖醛酸化反應(yīng)和β-葡萄糖醛酸苷酶(β-GUS)介導(dǎo)的SN-38葡萄糖醛酸化物(SN-38G)水解反應(yīng)是決定伊立替康不良反應(yīng)嚴(yán)重程度的關(guān)鍵步驟。前期研究發(fā)現(xiàn),人參的主要藥理活性成分人參皂苷對(duì)多種UGT具有抑制作用,這提示,人參與伊立替康聯(lián)合應(yīng)用可能會(huì)引起有臨床顯著意義的HDI。本研究擬利用體外實(shí)驗(yàn)、分子對(duì)接模擬和體外數(shù)據(jù)到體內(nèi)參數(shù)的外推(IVIVE)技術(shù),系統(tǒng)評(píng)價(jià)人參皂苷對(duì)SN-38代謝進(jìn)程的抑制作用,揭示其可能分子機(jī)制,并對(duì)臨床上人參與伊立替康聯(lián)用時(shí)發(fā)生HDI的可能性進(jìn)行預(yù)測(cè)。首先,基于藥理學(xué)的基本假設(shè),藥物發(fā)揮作用的前提是能到達(dá)體內(nèi)藥靶部位并與藥靶相結(jié)合,我們利用Discovery Studio軟件對(duì)135種人參皂苷的透膜能力和在人類腸道...

【文章頁數(shù)】：72 頁

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
引言
1 文獻(xiàn)綜述
    1.1 人參及人參皂苷
        1.1.1 人參皂苷--人參主要藥理活性成分
        1.1.2 人參皂苷代謝
        1.1.3 人參皂苷吸收
        1.1.4 人參皂苷療效
    1.2 人參皂苷對(duì)藥物代謝酶抑制作用
        1.2.1 人參皂苷對(duì)UGTs抑制作用研究進(jìn)展
        1.2.2 人參皂苷與藥物相互作用臨床研究進(jìn)展
    1.3 伊立替康
        1.3.1 伊立替康應(yīng)用與療效
        1.3.2 伊立替康代謝與毒性
    1.4 本論文的選題依據(jù)和研究?jī)?nèi)容
        1.4.1 選題依據(jù)
        1.4.2 研究?jī)?nèi)容
2 人參皂苷對(duì)SN-38 葡萄糖醛酸化抑制作用研究
    2.1 引言
    2.2 主要儀器與試劑
        2.2.1 藥品和試劑
        2.2.2 人肝微粒體及UGT1A1重組酶
        2.2.3 主要儀器
    2.3 實(shí)驗(yàn)方法
        2.3.1 ADMET預(yù)測(cè)
        2.3.2 SN-38G標(biāo)準(zhǔn)曲線制備
        2.3.3 SN-38 葡萄糖醛酸化反應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究
        2.3.4 HLMs體系中UGTs酶的抑制研究
        2.3.5 重組UGT1A1酶的抑制研究
        2.3.6 酶抑制動(dòng)力學(xué)研究
        2.3.7 色譜條件
        2.3.8 數(shù)據(jù)分析
    2.4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
        2.4.1 ADMET預(yù)測(cè)人參皂苷膜透過性
        2.4.2 人參皂苷對(duì)SN-38 葡萄糖醛酸化抑制作用篩選
        2.4.3 UGT酶的抑制研究
        2.4.4 酶抑制動(dòng)力學(xué)研究
    2.5 討論
    2.6 小結(jié)
3 PPT對(duì)SN-38 葡萄糖醛酸化抑制機(jī)制研究
    3.1 引言
    3.2 主要儀器與數(shù)據(jù)來源
    3.3 實(shí)驗(yàn)方法
        3.3.1 分子對(duì)接
        3.3.2 虛擬氨基酸突變
    3.4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
        3.4.1 抑制類型驗(yàn)證
        3.4.2 小分子與酶相互作用
        3.4.3 關(guān)鍵氨基酸分析
    3.5 討論
    3.6 小結(jié)
4 人參皂苷對(duì) β-葡萄糖醛酸苷酶水解活性抑制研究
    4.1 引言
    4.2 主要儀器與試劑
        4.4.1 藥品和試劑
        4.4.2 主要儀器
    4.3 實(shí)驗(yàn)方法
        4.3.1 PNP標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備
        4.3.2 酶反應(yīng)條件的優(yōu)化
        4.3.3 酶動(dòng)力學(xué)測(cè)定
        4.3.4 酶抑制研究
        4.3.5 儀器條件
        4.3.6 數(shù)據(jù)分析
    4.4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
        4.4.1 酶反應(yīng)條件的優(yōu)化
        4.4.2 PNPG水解反應(yīng)活性測(cè)定
        4.4.3 人參皂苷對(duì) β-GUS酶抑制作用篩選
        4.4.4 β-GUS酶抑制研究
    4.5 討論
    4.6 小結(jié)
5 基于IVIVE預(yù)測(cè)PPT與SN-38 相互作用
    5.1 引言
    5.2 實(shí)驗(yàn)材料
    5.3 實(shí)驗(yàn)方法
        5.3.1 fm計(jì)算
        5.3.2 PPT在UGT1A1酶催化位點(diǎn)濃度計(jì)算
        5.3.3 DDI風(fēng)險(xiǎn)度評(píng)估
    5.4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
        5.4.1 SN-38 經(jīng)UGT1A1代謝fm
        5.4.2 PPT在UGT1A1酶催化位點(diǎn)濃度
        5.4.3 定量預(yù)測(cè)DDI風(fēng)險(xiǎn)度(AUCi/AUC)
    5.5 討論
    5.6 小結(jié)
結(jié)論
參考文獻(xiàn)
附表A UGT1A1復(fù)合物突變能量(結(jié)合)部分計(jì)算結(jié)果
附表B 中英文縮略詞表
攻讀碩士學(xué)位期間發(fā)表學(xué)術(shù)論文情況
致謝



本文編號(hào)：3846645