慢性炎性疼痛的控制和治療仍然是臨床需要解決的難題之一。以嗎啡和昔布類為代表的傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛藥雖然能緩解慢性疼痛,但會(huì)產(chǎn)生不可避免的副作用。研究表明,EMs,尤其是EM-1,具有與嗎啡相當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛能力且副作用較嗎啡明顯降低。但其酶解穩(wěn)定性差、生物利用度低,限制了其在臨床的應(yīng)用。我們以EM-1為模板,設(shè)計(jì)合成了一系列類似物(MEL-EMs)。與母肽相比,MEL-內(nèi)嗎啡肽類似物酶解穩(wěn)定性和生物利用度均顯著提高。本研究旨在進(jìn)一步探究MEL-類似物在慢性炎性疼痛模型中的鎮(zhèn)痛效應(yīng)及作用機(jī)制,為評(píng)估其作為慢性炎癥候選藥物提供參考。在本研究中,我們以MEL-0614和MEL-N1606為研究代表。首先,通過Von Frey、Hargreaves及溫浴甩尾實(shí)驗(yàn)來評(píng)價(jià)MEL-類似物的在體鎮(zhèn)痛活性。結(jié)果表明,MEL-類似物均體現(xiàn)出類似或優(yōu)于嗎啡的鎮(zhèn)痛活性。雖然帕瑞昔布也具有鎮(zhèn)痛效應(yīng),但明顯弱于嗎啡和MEL-類似物。同時(shí),通過檢測(cè)膠質(zhì)細(xì)胞特異性標(biāo)記物探索類似物對(duì)過度激活的膠質(zhì)細(xì)胞的抑制能力。發(fā)現(xiàn)類似物可以顯著抑制膠質(zhì)細(xì)胞的反應(yīng)性,而嗎啡卻沒有明顯的抑制能力。Real-time PCR實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步探究類似物的作用機(jī)制,結(jié)...

【文章頁數(shù)】：71 頁

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【文章目錄】：
中文摘要
Abstract
第一章 前言
    1.1 慢性炎性疼痛
    1.2 非神經(jīng)細(xì)胞參與慢性炎性疼痛的調(diào)節(jié)
        1.2.1 中樞非神經(jīng)細(xì)胞
        1.2.2 外周非神經(jīng)細(xì)胞
    1.3 疼痛或損傷刺激后膠質(zhì)細(xì)胞的不同反應(yīng)狀態(tài)
        1.3.1 膠質(zhì)標(biāo)記物或形態(tài)的變化
        1.3.2 膠質(zhì)細(xì)胞MAPKs磷酸化
        1.3.3 膠質(zhì)細(xì)胞表面受體、離子通道、轉(zhuǎn)運(yùn)體的變化
        1.3.4 膠質(zhì)細(xì)胞趨化因子、細(xì)胞因子、生長因子和蛋白酶的變化
    1.4 神經(jīng)-膠質(zhì)及膠質(zhì)-膠質(zhì)間的相互作用
        1.4.1 神經(jīng)-膠質(zhì)間相互作用
        1.4.2 膠質(zhì)-膠質(zhì)間相互作用
        1.4.3 神經(jīng)膠質(zhì)介質(zhì)調(diào)節(jié)興奮性、抑制性突觸傳遞
    1.5 慢性炎性疼痛治療藥物
    1.6 本章小結(jié)
第二章 實(shí)驗(yàn)材料及方法
    2.1 實(shí)驗(yàn)材料
        2.1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物
        2.1.2 實(shí)驗(yàn)藥品
        2.1.3 抗體及引物序列
        2.1.4 實(shí)驗(yàn)儀器
        2.1.5 基礎(chǔ)緩沖液的配置
    2.2 實(shí)驗(yàn)方法
        2.2.1 CFA模型的構(gòu)建
        2.2.2 給藥方式
        2.2.3 機(jī)械刺激痛閾值測(cè)定
        2.2.4 熱刺激痛閾值測(cè)定
        2.2.5 熱刺激鎮(zhèn)痛作用測(cè)定
        2.2.6 蛋白的裂解及免疫印跡
        2.2.7 組織學(xué)檢測(cè)
        2.2.8 熒光定量PCR實(shí)驗(yàn)
        2.2.9 炎性延長實(shí)驗(yàn)
        2.2.10 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)處理
第三章 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
    3.1 MEL-類似物可以緩解CFA慢性炎性疼痛
        3.1.1 MEL-類似物劑量依賴的翻轉(zhuǎn)CFA引起的機(jī)械刺激痛覺敏感
        3.1.2 MEL-類似物劑量依賴的翻轉(zhuǎn)CFA引起的熱刺激痛覺敏感
        3.1.3 MEL-類似物的熱刺激鎮(zhèn)痛效應(yīng)
    3.2 MEL-類似物可以抑制過度激活的非神經(jīng)細(xì)胞
        3.2.1 CFA足底注射會(huì)導(dǎo)致非神經(jīng)細(xì)胞的過度激活
        3.2.2 MEL-類似物時(shí)間依賴的抑制非神經(jīng)細(xì)胞的過度激活
    3.3 MEL-類似物可以抑制過度表達(dá)的促炎細(xì)胞因子
        3.3.1 CFA足底注射會(huì)導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子的過度表達(dá)
        3.3.2 MEL-類似物調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子的過度表達(dá)
    3.4 重復(fù)給予MEL-類似物不會(huì)延長慢性炎性疼痛
        3.4.1 重復(fù)給予MEL-類似物不會(huì)惡化炎性痛
        3.4.2 重復(fù)給予MEL-類似物不會(huì)產(chǎn)生耐受
        3.4.3 MEL-類似物可以翻轉(zhuǎn)重復(fù)給予嗎啡產(chǎn)生的二次敏化
        3.4.4 重復(fù)給予MEL-類似物不會(huì)上調(diào)脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞的表達(dá)
        3.4.5 重復(fù)給予MEL-類似物不會(huì)激活脊髓NLRP3 信號(hào)通路
第四章 實(shí)驗(yàn)討論
    4.1 MEL-類似物可以緩解CFA慢性炎性疼痛
    4.2 MEL-類似物可以調(diào)節(jié)過度激活的非神經(jīng)細(xì)胞
    4.3 MEL-類似物調(diào)節(jié)促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)
    4.4 重復(fù)給予MEL-類似物不會(huì)惡化炎性疼痛
    4.5 結(jié)論
參考文獻(xiàn)
在學(xué)期間的研究成果
致謝
附錄



本文編號(hào)：3782984