感染性疾病是威脅人類生命健康和社會穩(wěn)定的重大疾病,耐藥菌感染已經(jīng)成為臨床抗感染治療的嚴重問題,細菌耐藥是抗感染藥物研發(fā)面臨的最大科學挑戰(zhàn)。臨床常見的耐藥菌主要包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）、耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）、耐萬古霉素腸球菌（VRE）、多重耐藥銅綠假單胞菌（MDR-PA）、泛耐藥鮑曼不動桿菌（PDR-AB）等。其中,MRSA感染發(fā)病率高、死亡率高,已成為院內(nèi)感染的重要致病菌之一,與乙型肝炎、艾滋病并稱為世界三大最難解決的感染性疾病�？股氐牟缓侠硎褂煤蜑E用是導致細菌耐藥問題日益嚴重的重要因素,抗生素的作用靶位不是機體,而是機體內(nèi)外來的病原菌,藥效主要反映的是藥物對病原菌的殺滅或抑制作用,療效取決于抗生素、細菌和機體三者相互作用的結果�？股厮幋鷦恿W／藥效學（PK/PD）研究可明確闡明藥物進入機體后在感染病灶內(nèi)達到的殺菌或抑菌效果的動態(tài)過程,闡明其殺菌模式,確定描述治療效果的最佳PK/PD參數(shù)和達到療效的相應PK/PD靶值,準確地用于預測藥物在人體內(nèi)的殺菌或抑菌效果,有助于制定有效合理的抗菌治療方案,為臨床研究提供重要理論依據(jù)... 

【文章頁數(shù)】：211 頁

【學位級別】：博士

【文章目錄】：
第一部分 喹諾酮類抗菌藥吉米沙星的PK/PD研究
    中文摘要
    Abstract
    縮略語表
    第1章 前言
        1 抗生素耐藥現(xiàn)狀及應對策略
        2 PK/PD研究在抗生素研發(fā)中的應用
        3 喹諾酮類PK/PD研究
        4 微透析技術在抗生素研發(fā)中的應用
        5 本課題研究的目的和內(nèi)容
    第2章 甲磺酸吉米沙星的藥效學研究
        1 材料和方法
            1.1 藥物及其配制
            1.2 培養(yǎng)基和試劑
            1.3 細菌
            1.4 實驗動物
        2 實驗方法
            2.1 最低抑菌濃度(MIC)測定
            2.2 體內(nèi)試驗
        3 實驗結果
            3.1 1039株臨床分離菌的敏感分布(MIC)
            3.2 吉米沙星對細菌感染小鼠的保護作用
        4 結論
    第3章 喹諾酮類抗菌藥吉米沙星的PK研究
        一、生物基質(zhì)中吉米沙星LC-MS/MS分析方法的建立與評價
            1 實驗材料
                1.1 藥品與試劑
                1.2 實驗動物
                1.3 耗材
                1.4 主要儀器
            2 生物樣品預處理
                2.1 溶液的配制
                2.2 生物樣品預處理
            3 LC-MS/MS分析條件
                3.1 色譜條件
                3.2 質(zhì)譜條件
            4 分析方法確證
                4.1 特異性
                4.2 標準曲線及線性范圍
                4.3 靈敏度
                4.4 精密度和準確性
                4.5 基質(zhì)效應
                4.6 穩(wěn)定性
            5 分析方法的實施
            6 實驗結果
                6.1 質(zhì)譜條件和特異性
                6.2 標準曲線、線性范圍和靈敏度
                6.3 精密度和準確性
                6.4 基質(zhì)效應
                6.5 穩(wěn)定性
            7 討論
            8 小結
        二、吉米沙星微透析體內(nèi)外回收率的測定及其穩(wěn)定性的考察
            1 實驗材料
                1.1 藥品與試劑
                1.2 實驗動物
                1.3 耗材
                1.4 主要儀器
            2 溶液的配制
            3 體外回收率實驗
                3.1 透析法(Dialysis法)測定濃度對回收率的影響
                3.2 反透析法(Retrodialysis法)測定濃度對回收率的影響
                3.3 微透析探針回收率的日內(nèi)穩(wěn)定性
            4 體內(nèi)回收率實驗
                4.1 手術過程
                4.2 反透析法測定濃度對回收率的影響
                4.3 微透析探針的可重復利用性
            5 實驗結果
                5.1 體外回收率實驗
                5.2 日內(nèi)回收率及穩(wěn)定性考察
                5.3 體內(nèi)回收率實驗
            6 討論
            7 小結
        三、吉米沙星在大鼠感染模型中的PK研究
            1 實驗材料
                1.1 菌株
                1.2 培養(yǎng)基
                1.3 實驗動物
                1.4 試劑和藥品
                1.5 耗材和儀器
            2 實驗方法
                2.1 溶液配制
                2.2 金黃色葡萄球菌ATCC 43300的培養(yǎng)
                2.3 菌落計數(shù)
                2.4 手術過程
                2.5 樣品采集
                2.6 樣品處理與分析
                2.7 數(shù)據(jù)分析
            3 實驗結果
                3.1 血漿PK評價
                3.2 腿部肌肉組織PK評價
            4 討論
                4.1 給藥劑量
                4.2 PK參數(shù)
            5 小結
    第4章 吉米沙星在大鼠感染模型中的PK/PD研究
        1 實驗材料
            1.1 菌株
            1.2 培養(yǎng)基
            1.3 實驗動物
            1.4 試劑和藥品
            1.5 耗材和儀器
        2 實驗方法
            2.1 溶液配制
            2.2 藥敏實驗
            2.3 大鼠腿部感染模型建立
            2.4 數(shù)據(jù)分析
        3 實驗結果
            3.1 體外藥敏實驗
            3.2 大鼠腿部感染模型的建立
            3.3 PK/PD參數(shù)分析
        4 討論
        5 小結
    第5章 討論與結論
        1 討論
        2 結論
    參考文獻
第二部分 新型抗結核藥物的ADME/T早期研究
    中文摘要
    Abstract
    縮略語表
    第1章 前言
        1 結核病現(xiàn)狀
        2 抗結核藥物研發(fā)現(xiàn)狀
        3 液-質(zhì)聯(lián)用技術及其在藥物研究中的應用
        4 本課題研究目的和內(nèi)容
    第2章 生物樣品中A2和A6的LC-MS/MS分析方法的確立
        1 實驗材料
            1.1 藥品與試劑
            1.2 實驗動物
            1.3 耗材
            1.4 主要儀器
        2 生物樣品預處理
            2.1 溶液的配制
            2.2 生物樣品的預處理
        3 LC-MS/MS分析條件
            3.1 色譜條件
            3.2 質(zhì)譜條件
        4 分析方法確證
            4.1 特異性
            4.2 標準曲線及線性范圍
            4.3 靈敏度
            4.4 精密度和準確性
            4.5 提取回收率
            4.6 基質(zhì)效應
            4.7 穩(wěn)定性
        5 分析方法的實施
        6 結果
            6.1 質(zhì)譜條件和特異性
            6.2 標準曲線、線性范圍和靈敏度
            6.3 精密度和準確性
            6.4 提取回收率和基質(zhì)效應
            6.5 穩(wěn)定性
        7 討論
            7.1 樣品的前處理
            7.2 色譜條件
            7.3 質(zhì)譜條件
        8 小結
    第3章 A2和A6在大鼠體內(nèi)的ADME/T早期研究
        1 實驗材料
            1.1 藥品與試劑
            1.2 實驗動物
            1.3 耗材
            1.4 主要儀器
        2 實驗方法
            2.1 A2和A6藥液的配制
            2.2 動物飼養(yǎng)及給藥
            2.3 血樣采集
            2.4 樣品處理與分析
        3 結果
            3.1 血藥濃度
            3.2 藥時曲線
            3.3 藥代動力學參數(shù)
            3.4 毒性評價
        4 討論
        5 小結
    第4章 討論與結論
        1 討論
        2 結論
    參考文獻
總結與展望
文獻綜述 PK/PD分析在抗生素研發(fā)中的應用及研究進展
    參考文獻
個人簡歷、在校期間發(fā)表的學術文章
致謝


【參考文獻】：
期刊論文
[1]耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的藥物治療進展[J]. 張鈴鈴,陳劍云.  臨床合理用藥雜志. 2015(12)
[2]抗結核藥物耐藥分子機制的研究進展[J]. 楊亞濱,博曉真,高飛.  內(nèi)蒙古醫(yī)學雜志. 2015(02)
[3]如何應對“超級細菌”——我國細菌耐藥現(xiàn)狀分析及建議[J]. 江海燕,朱慶平,錢萬強,陳濤.  科技導報. 2012(02)
[4]單劑口服吉米沙星臨床藥動學研究[J]. 曹國英,張菁,郁繼誠,郭蓓寧,施耀國,張嬰元.  中國感染與化療雜志. 2009(05)
[5]新一代廣譜氟喹諾酮類抗菌藥物吉米沙星[J]. 李然,王睿.  中國抗生素雜志. 2008(08)
[6]微透析技術探針回收率的影響因素研究進展[J]. 王丹,石力夫,胡晉紅.  國際藥學研究雜志. 2008(04)
[7]治療結核病新藥和藥物作用靶位[J]. 吳小林.  國外醫(yī)藥(抗生素分冊). 2007(02)
[8]HPLC-MS法研究阿奇霉素干混懸劑相對生物利用度及藥動學[J]. 李佐軍,劉世坤,裴奇,李兵,周于祿.  藥物分析雜志. 2006(06)
[9]DOTS-Plus:控制耐多藥結核病的有力武器[J]. 沈鑫,梅建,高謙.  上海預防醫(yī)學雜志. 2006(05)
[10]雙黃升白顆粒劑對白細胞減少癥模型小鼠造血細胞作用的研究[J]. 沈云輝,陳長勛,徐振曄.  中國中藥雜志. 2006(09)

博士論文
[1]新氟喹諾酮類抗生素昌欣沙星的藥效學研究[D]. 李國慶.北京協(xié)和醫(yī)學院 2011



本文編號：3733790