銀屑病是一種在全球范圍內(nèi)發(fā)病率較高且難以治愈的慢性皮膚疾病。其發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜,涉及多個(gè)基因和調(diào)控通路間的相互作用,而目前還沒有能夠系統(tǒng)地整合這些因素的疾病模型。內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)理論（endogenous network theory）提出了一種從復(fù)雜疾病表型出發(fā)研究其內(nèi)在機(jī)制的系統(tǒng)生物學(xué)框架。該理論認(rèn)為控制生物表型的機(jī)制可以用一組關(guān)鍵調(diào)控者間通過相互作用構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò),以及該網(wǎng)絡(luò)的穩(wěn)定狀態(tài)來進(jìn)行描述。本研究借助內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)理論,嘗試從系統(tǒng)的層面整合銀屑病發(fā)病機(jī)制信息,闡釋發(fā)病的調(diào)控機(jī)制,探索新的治療方式。首先,本研究根據(jù)銀屑病的主要癥狀以及發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵因素,構(gòu)建了銀屑病內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)。該網(wǎng)絡(luò)包含免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞周期控制和reactive oxygen species（ROS）平衡三個(gè)模塊。網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)力學(xué)模擬結(jié)果與銀屑病的特征及患者的基因表達(dá)數(shù)據(jù)相吻合,表明該網(wǎng)絡(luò)在一定程度上能夠描述疾病背后的調(diào)控機(jī)制。之后,基于此網(wǎng)絡(luò)的研究顯示,現(xiàn)有的抗銀屑病藥物的作用機(jī)制多與網(wǎng)絡(luò)的免疫調(diào)節(jié)以及細(xì)胞周期控制模塊有關(guān),而ROS平衡模塊亦包含一些潛在的銀屑病治療靶標(biāo)。這一結(jié)果不僅進(jìn)一步證明了本研究中構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)的準(zhǔn)確性,同時(shí)... 

【文章頁數(shù)】：114 頁

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【文章目錄】：
摘要
ABSTRACT
縮略語表
1 前言
    1.1 銀屑病概況
        1.1.1 銀屑病的臨床癥狀和組織病理特征
        1.1.2 銀屑病的致病因素
        1.1.3 銀屑病的發(fā)病機(jī)制
        1.1.4 銀屑病的治療
    1.2 系統(tǒng)生物學(xué)在醫(yī)學(xué)研究中的作用
        1.2.1 系統(tǒng)生物學(xué)的基本原則和研究方法
        1.2.2 系統(tǒng)生物學(xué)在疾病研究中的應(yīng)用
        1.2.3 系統(tǒng)生物學(xué)在藥物發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用
    1.3 研究目的和意義
2 銀屑病內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建
    2.1 引言
    2.2 銀屑病內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)的組成
        2.2.1 免疫調(diào)節(jié)模塊
        2.2.2 細(xì)胞周期控制模塊
        2.2.3 ROS平衡模塊
        2.2.4 模塊間相互作用
    2.3 銀屑病內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)動(dòng)力學(xué)模擬
        2.3.1 內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)動(dòng)力學(xué)模擬方法
        2.3.2 銀屑病內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)吸引子計(jì)算
        2.3.3 銀屑病內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)準(zhǔn)確性評(píng)價(jià)
    2.4 銀屑病內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)與抗銀屑病藥物
    2.5 銀屑病內(nèi)源性網(wǎng)絡(luò)與銀屑病的抗氧化治療
    2.6 本章小結(jié)
3 基于Nrf2激活的抗氧化劑篩選
    3.1 引言
    3.2 非親電子性Nrf2激活劑的篩選
    3.3 非親電子性Nrf2激活劑活性評(píng)價(jià)
        3.3.1 實(shí)驗(yàn)材料
        3.3.2 實(shí)驗(yàn)方法
        3.3.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論
    3.4 本章小結(jié)
4 Nrf2激活劑抗銀屑病活性驗(yàn)證
    4.1 引言
    4.2 咪喹莫特誘導(dǎo)的小鼠銀屑病模型構(gòu)建
        4.2.1 實(shí)驗(yàn)材料
        4.2.2 實(shí)驗(yàn)方法
        4.2.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
        4.2.4 結(jié)果討論
    4.3 阿司咪唑抗銀屑病活性評(píng)價(jià)
        4.3.1 實(shí)驗(yàn)材料
        4.3.2 實(shí)驗(yàn)方法
        4.3.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
        4.3.4 結(jié)果討論
    4.4 阿司咪唑藥物組合抗銀屑病活性評(píng)價(jià)
        4.4.1 實(shí)驗(yàn)材料
        4.4.2 實(shí)驗(yàn)方法
        4.4.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
        4.4.4 結(jié)果討論
    4.5 本章小結(jié)
5 總結(jié)與展望
    5.1 總結(jié)
    5.2 展望
參考文獻(xiàn)
附錄
發(fā)表論文
申請(qǐng)專利
致謝


【參考文獻(xiàn)】：
博士論文
[1]PPARδ在角質(zhì)形成細(xì)胞及銀屑病中的作用及其分子機(jī)制研究[D]. 王緒國.第二軍醫(yī)大學(xué) 2017



本文編號(hào)：3688672