共價(jià)抑制劑藥物通過親電基團(tuán)與靶蛋白中的親核基團(tuán)形成共價(jià)鍵的形式來使其快速失活而發(fā)揮作用。與傳統(tǒng)非共價(jià)抑制劑藥物相比有著使用量更低、副作用更小、藥物作用時(shí)間更長(zhǎng)、耐受性更好與可以解決某些難以靶向的通路等優(yōu)點(diǎn)。近年來,共價(jià)藥物在靶向EGFR、BTK等腫瘤治療領(lǐng)域獲得極大的成功,有著非常好的療效。利用共價(jià)抑制劑的手段還解決了KRAS通路的成藥問題,并且在新興的小分子誘導(dǎo)蛋白質(zhì)降解技術(shù)上也表現(xiàn)出了極大的潛力。故我們?cè)诒菊撐闹胁捎么朔椒▉碓O(shè)計(jì)并合成一系列靶向TEADs蛋白的共價(jià)化合物,并探究了其在體外與體內(nèi)的生物學(xué)性質(zhì)。Hippo通路在進(jìn)化上高度保守,在發(fā)育過程中通過調(diào)整細(xì)胞微環(huán)境的變化來控制細(xì)胞之間的接觸與增殖以及器官的大小,對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)和生存起著關(guān)鍵的作用,相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道該通路是潛在的抗癌靶點(diǎn)之一。轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)因子TEADs家族蛋白是該通路中下游關(guān)鍵的效應(yīng)分子,其中心的自棕櫚�；诖抢硐氲乃幬镒饔梦稽c(diǎn),故研究設(shè)計(jì)靶向TEADs的抑制劑可以為腫瘤的治療帶來新方案。在第二章中,我們利用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方式,將靶蛋白與化合物庫(kù)分子進(jìn)行虛擬對(duì)接,從中篩選到了Hit-12化合物,較之于被報(bào)道的氟酚酸活... 

【文章來源】：中國(guó)科學(xué)院大學(xué)(中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所)上海市

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【學(xué)位級(jí)別】：碩士

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在SciFinder上搜索“covalentinhibitors”每年發(fā)表的相關(guān)論文數(shù)量

靶向轉(zhuǎn)錄因子TEADs小分子抑制劑的設(shè)計(jì)與合成16雖然目前PROTAC的研究領(lǐng)域十分火熱，但是大多數(shù)研究是在針對(duì)不同的靶點(diǎn)，通過改變抑制劑與linker的結(jié)構(gòu)來獲得更高的活性，使用的E3連接酶配體更多的是VHL、CRBN與IAP配體，并且只有有限數(shù)量的E3連接酶被發(fā)現(xiàn)具有降解活性。2019年在Naturechemicalbiology上同期發(fā)表的兩篇文章介紹了兩種新的E3連接酶共價(jià)配體，分別可以招募DCAF1677家族蛋白與RNF11478家族蛋白（圖1.17）并且被證實(shí)可以有效降解靶蛋白。圖1.17作用于E3泛素酶的共價(jià)配體。Figure1.17CovalentligandactingonE3ligase.1.4共價(jià)抑制劑的未來與展望圖1.18現(xiàn)有治療各大疾病的共價(jià)藥物數(shù)量4。Figure1.18Thenumberofcovalentdrugsavailabletotreatmajordiseases4.34%20%15%10%5%3%13%現(xiàn)有治療各大疾病的共價(jià)藥物數(shù)量（樣本數(shù)=39）抗感染藥抗癌藥胃腸道藥中樞神經(jīng)藥心血管藥炎癥其他

靶向轉(zhuǎn)錄因子TEADs小分子抑制劑的設(shè)計(jì)與合成24物研發(fā)之中擔(dān)任重要的角色。而截止目前，被報(bào)道的靶向這一靶點(diǎn)的抑制劑較少，普遍是根據(jù)氟酚酸的結(jié)構(gòu)改造而來，骨架單一，因而需要我們采用全新方法來合成新骨架化合物，為這一靶點(diǎn)的抑制劑研發(fā)提供更多選擇與可能性。2.2研究方法與結(jié)果2.2.1基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選在人類發(fā)展歷程中，疾病對(duì)人類生命造成重大威脅的同時(shí)，也造成了非常巨大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)損失。人們從最初的從大自然中獲取天然草藥到目前科學(xué)的進(jìn)步可以大幅度提升人們研發(fā)針對(duì)某種病癥藥物的成功率，但是目前新藥研發(fā)依然困難重重，制藥行業(yè)在整個(gè)研發(fā)歷程中面臨著周期長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)高、投入高等問題，提高藥品上市的成功率是亟待解決的問題。據(jù)估計(jì)，從Hit化合物的篩選到藥物獲得批準(zhǔn)上市平均需要14年的時(shí)間，耗資巨大，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明約17.5億美元，其中大部分費(fèi)用用于藥物的發(fā)現(xiàn)階段（圖2.5）。目前，醫(yī)藥行業(yè)的努力方向是縮短從Hit化合物到藥物的時(shí)間，增加從發(fā)現(xiàn)到臨床開發(fā)的高質(zhì)量候選藥物的數(shù)量，降低臨床階段候選藥物的損耗率(目前為90%)。隨著計(jì)算技術(shù)的進(jìn)步，虛擬篩選技術(shù)（VirtualScreeningAssay）已經(jīng)成為一種可以快速、可靠、廉價(jià)地鑒別Hit化合物的方法，對(duì)整個(gè)藥物發(fā)現(xiàn)流程產(chǎn)生了積極的影響。圖2.5藥物研發(fā)流程。Figure2.5Drugdevelopmentprocess.


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