提高抗腫瘤藥物的選擇性、降低其毒副作用一直是癌癥研究中的一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)。降低腫瘤組織的放療抵抗、提高放療效果也是癌癥治療中需要克服的一大難題。酶促自組裝（EISA）是一種新興的選擇性癌癥治療方法,可以在酶高度表達(dá)的特定位置將前體分子催化,通過自組裝形成納米結(jié)構(gòu),繼而發(fā)揮抗癌效果。但應(yīng)用EISA進(jìn)行腫瘤殺傷需要較高的多肽濃度,在臨床實(shí)際應(yīng)用中難以實(shí)現(xiàn)。研究表明將小分子放療增敏劑與自組裝多肽共價連接可以進(jìn)一步提高其放療增敏效果。酪絲纈肽（YSV）作為一類新型組蛋白去乙�；敢种苿℉DACi）具有潛在的放療增敏作用。但YSV屬于短肽類藥物,易在體內(nèi)降解,并在較高濃度下才能發(fā)揮作用。因此,需要運(yùn)用新的策略在保持EISA選擇性的同時將其抗癌效率最大化。為此,本論文通過將EISA與抗癌短肽YSV聯(lián)合,設(shè)計(jì)合成一種新型的多肽型前藥分子NapGDFDFpYSV（化合物1）,以增強(qiáng)癌癥治療藥物的選擇性和生物活性。本論文采用標(biāo)準(zhǔn)固相合成法合成了多肽前藥分子。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),化合物1經(jīng)堿性磷酸酶（ALP）體外催化后可自組裝形成水凝膠;透射電鏡結(jié)果顯示水凝膠為納米纖維交纏在一起形成的密集網(wǎng)狀結(jié)構(gòu);圓二色譜結(jié)果表... 

【文章來源】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京市211工程院校985工程院校

【文章頁數(shù)】：81 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

圖１－１酶促自組裝（ＥＩＳＡ）用于抑制細(xì)胞的示意圖［４９］??Ｆｉｇ．?１－１?Ｓｃｈｅｍａｔｉｃ?ｉｌｌｕｓｔｒａｔｉｏｎ?ｏｆ?ｅｎｚｙｍａｔｉｃ?ｓｅｌｆ－ａｓｓｅｍｂｌｙ?（ＥＩＳＡ）?ｆｏｒ?ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ?ｃｅｌｌｓ［４９］．??

（包括一些抑癌基因）的表達(dá)。組蛋白去乙�；敢种苿ǎ瑁椋螅簦铮睿�?ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ?ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，??ＨＤＡＣＤ可以通過提高組蛋白乙酰化程度來調(diào)控細(xì)胞周期、細(xì)胞分化和細(xì)胞凋亡等，??從而誘導(dǎo)細(xì)胞分化與凋亡，甚至激活某些癌細(xì)胞的免疫應(yīng)答（見圖１－２）?［６１－６４］。??ＨＤＡＣ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ?ｐｒｏｍｏｔｅｒ??ＨＤＡＣ??ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ??Ｃｅｌｌ－ｇｒｏｗｔｈ?ａｒｒｅｓｔ，??ＣｈａＴＪ????ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ???？Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ?—？?ａｎｄ?ａｐｏｐｔｏｓｉｓ??Ａｃ??圖１－２組蛋白去乙�；敢种苿ǎ龋模粒茫椋┑淖饔脵C(jī)制示意圖［６１］??Ｆｉｇ．?１－２?Ｐｒｏｐｏｓｅｄ?ｍｅｃｈａｎｉｓｍ?ｏｆ?ａｃｔｉｏｎ?ｏｆ?ｈｉｓｔｏｎｅ?ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ?ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ?（ＨＤＡＣｉ）［６，］．??早期研宄數(shù)據(jù)顯示，ＨＤＡＣｉ作為單一藥物使用時具有抗腫瘤活性［６５］。隨著新的??ＨＤＡＣｉ的不斷發(fā)現(xiàn)，目前ＨＤＡＣｉ主要分為五類，分別為短鏈脂肪酸類、異羥肟酸??類、苯甲酰胺類、環(huán)肽結(jié)構(gòu)和其他［６，６６］。ＨＤＡＣｉ的抗腫瘤機(jī)制主要有阻滯細(xì)胞周期、??３??

的酪氨酸（ｔｙｒｏｓｉｎｅ，Ｙ），我們用磷酸化的酪氨酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ?ｔｙｒｏｓｉｎｅ，ｐＹ）??代替Ｙ，通過聯(lián)合ＥＩＳＡ與抗癌短肽，構(gòu)建一種新型的抗癌凝膠因子前藥??ＮａｐＧＤＦＤＦｐＹＳＶ?（化合物１）。前藥分子的機(jī)制作用示意圖見圖１－３。??圖１－３前藥分子的機(jī)制作用示意圖??Ｆｉｇ．?１－３?Ｓｃｈｅｍａｔｉｃ?ｉｌｌｕｓｔｒａｔｉｏｎ?ｏｆ?ｔｈｅ?ｍｅｃｈａｎｉｓｍ?ｏｆ?ｐｒｏｄｒｕｇ?ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ．??４??

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
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碩士論文
[1]三肽化合物酪絲纈肽（YSV）對肺癌的治療作用及影響組蛋白乙�；揎椀臋C(jī)制研究[D]. 徐瓊.天津醫(yī)科大學(xué) 2007



本文編號：3614889