Bruton酪氨酸激酶（Bruton’styrosinekinase,BTK）是一種非受體酪氨酸激酶,在B細胞發(fā)育過程中起著重要作用,并且在多種B細胞惡性血液腫瘤中高表達,是抗腫瘤藥物的熱門靶點之一。目前已有Ibrutinib和ACP-196獲批上市,多個候選藥物處于臨床實驗階段。Ibrutinib已被FDA批準用于B細胞惡性腫瘤和抗移植型宿主�。℅CHD）的臨床治療;第二代BTK小分子抑制劑ACP-196也在2017年被FDA批準用于套細胞淋巴瘤（MCL）治療,同時其在自身免疫方面的治療也處于臨床二期階段。本研究以Ibrutinib和ACP-196為陽性藥物進行結構優(yōu)化,從分子、細胞和動物水平對300多個改造化合物進行活性評價和機制研究,再結合整體動物水平的成藥性評價,以期獲得具有自主知識產(chǎn)權的創(chuàng)新候選藥物。首先,在分子水平上測試改造化合物對BTK激酶抑制活性,其中41個化合物IC₅₀小于10nM;對42個分子活性小于10nM化合物在細胞水平進行細胞增殖抑制實驗(IC₅₀小于10nM),得到12個IC₅₀小于10nM的... 

【文章來源】：華東師范大學上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

類風濕性關節(jié)炎發(fā)病機理[2]

BTK屬于非受體酪氨酸激酶TEC(tyrosine kinase expressed in hepatocellularcarcinoma)激酶家族成員。人的BTK基因在染色體全長為37.5kb，編碼659個氨基酸，BTK激酶結構中包含5個主要結構域（圖1-1A），從N末端開始分別是PH結構域，TH結構域，SH3結構域，SH2結構域和Kinase結構域[2]。PH結構域，TH結構域，SH3結構域，SH2結構域和Kinase結構域識別并結合多種信號分子

華東師范大學碩士學位論文BTK而激活，從而調(diào)控B細胞的生長和增殖；在細胞內(nèi)可以通過BTK激酶BAP-135等轉錄因子及轉錄活性，進而調(diào)控跟B細胞增殖凋亡相關蛋白表達；激酶還可以通過激活ARID家族轉錄因子，從而調(diào)控免疫球蛋白的表達等[1]。還參與過敏反應，當細胞在受到抗原首次刺激時B細胞產(chǎn)生IgE，IgE的Fc段可高親和受體FCεRI結合。當細胞再次受到同樣的抗原刺激時，與首次所產(chǎn)生的互結合，活化細胞表面的FCεRI，BCR信號通路的Syk激酶被激活，從而激活B號通路，最終細胞釋放促炎介質(zhì)，介導過敏反應的發(fā)生。


本文編號：3565713