結(jié)核病是世界上最流行的傳染病之一,這很大程度上歸咎于耐多藥和廣泛耐藥性結(jié)核病的出現(xiàn)以及滯后的結(jié)核病基礎(chǔ)研究。因此,迫切需要確定新的潛在藥物靶標(biāo)和進一步解析結(jié)核病的致病機制來促進抗結(jié)核藥物的發(fā)展。PafA是結(jié)核分枝桿菌類泛素蛋白酶體降解系統(tǒng)唯一一個類泛素連接酶。鑒于PafA在人體中沒有同源蛋白,并且類泛素蛋白酶體降解系統(tǒng)在絕大多數(shù)細菌中也不存在,所以被認為是一個非常有吸引力的藥物靶點。然而目前并沒有PafA的抑制劑或抑制劑相關(guān)機制的研究。此外,作為細胞內(nèi)蛋白降解系統(tǒng)的關(guān)鍵組成成分,PafA必須經(jīng)過嚴(yán)格的調(diào)控以防止過度的蛋白質(zhì)降解,而關(guān)于PafA體內(nèi)的調(diào)控機制仍然很不清楚。因此在本論文中,我們期望提供一種結(jié)核分枝桿菌PafA抑制劑及相關(guān)的抑制機制,并基于此發(fā)現(xiàn),通過計算機輔助藥物篩選,找到1-2個新型的PafA先導(dǎo)抑制劑。同時基于我們實驗室的結(jié)核分枝桿菌蛋白質(zhì)組芯片,鑒定PafA的相互作用蛋白譜并從中挖掘PafA的調(diào)控機制。首先,我們發(fā)現(xiàn)AEBSF（4-（2-氨乙基）苯磺酰氟鹽酸鹽）通過結(jié)合到絲氨酸119（S119）位顯著抑制了結(jié)核分枝桿菌PafA的類泛素連接酶活。對S119位點進行模擬A... 

【文章來源】：上海交通大學(xué)上海市 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：148 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

WHO制定的2016-2020年期間結(jié)核病、耐藥性結(jié)核病和結(jié)核病與艾滋病共感染三種情況下的高負擔(dān)國家列表，以及重疊領(lǐng)域

預(yù)估的全球2016年結(jié)核病新發(fā)病例

傳染性結(jié)核病；3）政府監(jiān)督和患者支持的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案；4）定抗結(jié)核藥物；5）有效的結(jié)核病控制規(guī)劃的監(jiān)督和評價系統(tǒng)。標(biāo)準(zhǔn) 6 個月，首先利用利福平、異煙肼、吡嗪酰胺以及乙胺丁醇 4 種藥 個月，再利用利福平和異煙肼 2 種藥物聯(lián)合治療 4 個月。結(jié)核病臨床藥物作用機理 1-3 描述了目前 Mtb 主要一線、二線藥物的作用機理。從圖中可作用機理主要集中在三個領(lǐng)域，分別是細胞壁的合成、中心法則以異煙肼、乙胺丁醇、乙硫異煙胺和 D-環(huán)絲氨酸的作用機制是抑制成所需要的分枝菌酸的合成；利福平的作用機制是抑制 RNA 的合可能是通過破壞細胞膜的結(jié)構(gòu)或者能量代謝來發(fā)揮作用；氟喹諾酮 DNA 螺旋酶；對氨基水楊酸可以抑制 DNA 前體的合成；環(huán)肽類的藥物則主要作用于蛋白質(zhì)的翻譯過程。

【參考文獻】：
期刊論文
[1]Regulation of p53 acetylation[J]. Wei-Guo Zhu.  Science China（Life Sciences）. 2017(03)



本文編號：3333836