本文關鍵詞：SAHA衍生物活性的研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：癌癥是目前世界上嚴重危害人類生命,對人類健康造成威脅的一類重要疾病。化學藥物治療簡稱化療是主要的治療手段,然而由于許多傳統(tǒng)化療藥物沒有明確的作用靶標,副反應較大,作用效果不能完全表現(xiàn)出來。因此有作用靶點、高效低毒的新型抗癌藥物是化療的研究方向。組蛋白去乙酰化酶抑制劑(histone deacetylase inhibitor, HDAC),作用于組蛋白,其高效低毒的特點受到越來越多的關注,顯示出了廣闊的應用前景。辛二酰苯胺異羥肟酸(Suberoylanilide Hydroxamic Acid,簡稱SAHA)作為一種組蛋白去乙酰化酶抑制劑類藥物,由美國Merck公司開發(fā),2006年10月上市,用于其他兩種藥物效果治療時或者治療后效果不佳,或病情惡化或病情反復情況下的皮膚T細胞淋巴癌(CTCL)的治療。SAHA能夠直接與HDACs酶活性位點結(jié)合,直接或間接調(diào)節(jié)組蛋白的乙酰化狀態(tài),通過誘導細胞凋亡、阻斷細胞周期、誘導細胞調(diào)控異常而發(fā)揮作用。SAHA具有結(jié)構相對簡單、高效、低毒、抗癌譜廣等特點。SAHA不僅可以單獨使用,在與其他藥物聯(lián)合使用方面表現(xiàn)出了良好的協(xié)同作用。所以對SAHA結(jié)構進行改造合成了一系列的SAHA衍生物。本文在合成的23種SAHA衍生物中,通過體外檢測細胞活性的方法,篩選得到了在人皮膚黑色素瘤細胞株(A375),人肺癌細胞株(A549)和人胃癌細胞株(MGC803)中比SAHA抗癌活性好的幾種化合物B102,B105, B113, B122, B123和B124。它們是潛在的抗癌藥物,具有深入研究的意義。本文以這6種衍生物作為基礎研究對象,測定了在人肺癌細胞株(H1299),人肺鱗癌細胞株(H460)和人肝癌細胞系(HepG2)中的抗癌活性。其中對于B123測定了細胞毒性,從誘導細胞凋亡、阻斷細胞周期的角度進行了深入的研究。將SAHA衍生物和維A酸類藥物及順鉑聯(lián)合用藥,測定聯(lián)合IC50值以及聯(lián)合作用指數(shù)CI。本文主要研究結(jié)論如下：1、對SAHA衍生物對多種癌細胞的體外抗瘤活性進行評價,通過與SAHA進行對比,篩選出了比SAHA抗癌活性更好的一系列SAHA衍生物B102, B105, B113, B122, B123和B124。測定了其在人肺癌細胞株(H1299),人肺鱗癌細胞株(H460)和人肝癌細胞系(HepG2)中的活性,結(jié)果表明其抗癌活性比SAHA好,可以誘導細胞凋亡,主要表現(xiàn)在凋亡早期。2、SAHA衍生物和維A酸類(全反式維A酸和13-順維A酸)聯(lián)用后的抑制率明顯提高,說明加入維A酸類藥物可以提高抗癌效果。SAHA衍生物和順鉑聯(lián)用后IC50值降低,在一定濃度范圍內(nèi)CI1,說明二者具有協(xié)同作用。3、 B123的抗癌活性比順鉑好,而且B123對正常細胞的毒性在相同濃度下比SAHA稍大一些但不是很明顯。采用流式細胞術檢測B123對肺癌細胞的凋亡和周期影響,結(jié)果表明B123通過誘導細胞凋亡、阻斷細胞周期、誘導細胞調(diào)控異常而發(fā)揮作用。
【關鍵詞】：SAHA衍生物 抗癌活性 IC50 聯(lián)合用藥 細胞周期 細胞凋亡
【學位授予單位】：北京化工大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R914.5;R96
【目錄】：

• 學位論文數(shù)據(jù)集3-4
• 摘要4-7
• ABSTRACT7-15
• 第一章 緒論15-27
• 1.1 腫瘤的治療現(xiàn)狀15-17
• 1.1.1 黑色素瘤的治療現(xiàn)狀15-16
• 1.1.2 非小細胞肺癌的治療現(xiàn)狀16
• 1.1.3 胃癌的治療現(xiàn)狀16-17
• 1.2 抗癌藥物的研究進展17
• 1.3 SAHA的研究現(xiàn)狀17-25
• 1.3.1 SAHA的簡介17-18
• 1.3.2 SAHA臨床實驗18-19
• 1.3.3 SAHA的聯(lián)合用藥19-20
• 1.3.4 SAHA衍生物20-25
• 1.4 本課題的研究思路及意義25-27
• 第二章 SAHA衍生物活性篩選及測定27-43
• 2.1 實驗材料和儀器27-29
• 2.1.1 實驗細胞系27
• 2.1.2 實驗試劑27-28
• 2.1.3 主要工作液配制28
• 2.1.4 實驗儀器28-29
• 2.2 實驗基本操作29-30
• 2.2.1 細胞凍存29
• 2.2.2 細胞復蘇29
• 2.2.3 細胞培養(yǎng)29-30
• 2.2.4 細胞換液30
• 2.2.5 細胞傳代30
• 2.3 SAHA衍生物活性篩選及測定30-36
• 2.3.1 實驗方法-MTT比色法30-34
• 2.3.2 SAHA衍生物活性測定34-36
• 2.4 SAHA及其衍生物對細胞凋亡的誘導36-43
• 2.4.1 實驗原理36
• 2.4.2 實驗流程36-37
• 2.4.3 實驗結(jié)果及討論37-43
• 第三章 SAHA衍生物的聯(lián)合用藥43-61
• 3.1 SAHA衍生物和維A酸類藥物的聯(lián)合用藥43-47
• 3.1.1 實驗細胞系43
• 3.1.2 給藥處理43
• 3.1.3 實驗結(jié)果及討論43-47
• 3.2 SAHA衍生物和順鉑的聯(lián)合用藥47-61
• 3.2.1 固定順鉑濃度1μM,SAHA衍生物濃度按梯度變化47-50
• 3.2.2 固定SAHA衍生物濃度4μM,順鉑濃度按梯度變化50-52
• 3.2.3 SAHA衍生物濃度和順鉑濃度均按梯度變化52-61
• 第四章 B123的作用機制61-73
• 4.1 B123跟順鉑作用效果對比61-62
• 4.1.1 實驗細胞系61
• 4.1.2 給藥處理61
• 4.1.3 實驗結(jié)果及討論61-62
• 4.2 B123的細胞毒性實驗62-63
• 4.2.1 實驗細胞系62
• 4.2.2 給藥處理62
• 4.2.3 實驗結(jié)果與討論62-63
• 4.3 B123誘導細胞凋亡63-65
• 4.4 B123對細胞周期的影響65-73
• 4.4.1 實驗原理65
• 4.4.2 操作步驟65-66
• 4.4.3 實驗結(jié)果及討論66-73
• 總結(jié)與展望73-75
• 參考文獻75-78
• 致謝78-79
• 研究成果及發(fā)表論文79-80
• 作者和導師簡介80-81
• 附件81-82

【參考文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 張海元;張靜;劉康兵;;去乙酰酶抑制劑SAHA增強順鉑抗肝癌細胞活性研究[J];長江大學學報(自然科學版);2011年08期

  本文關鍵詞：SAHA衍生物活性的研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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本文編號：332405