RAS/RAF/MEK/ERK信號通路在腫瘤細胞增殖和凋亡中起重要作用,大約有三分之一的惡性腫瘤有這個信號通路的調節(jié)異常。其中RAS/RAF基因突變在惡性腫瘤中占比很大,它們與侵襲性臨床行為和不良預后有關。因此,我們通過對MEK激酶的X-ray晶型結構特點分析,以具有結構優(yōu)勢的已知的MEK抑制劑AZD6244為先導化合物,旨在提高其活性,并克服現(xiàn)有MEK抑制劑存在的缺點,開發(fā)了一種新型的苯并惡唑類化合物KZ-001,是一種高效、高選擇性的MEK1/2抑制劑。在體外研究中,采用Z’-LYTE激酶試劑盒檢測方法,在ATP濃度為45μM時,KZ-001和AZD6244對MEK1激酶的抑制活性IC50值分別為7.40±1.96 nM和199.73 ± 38.25 nM。這兩個化合物抑制MEK2激酶活性的IC50值分別為64 nM和742 nM。KZ-001的MEK1和MEK2激酶抑制活性分別比AZD6244高出近27倍和11.6倍。在14種具有代表性的激酶選擇性試驗中,結果顯示在化合物KZ-001濃度為10 μM時,除MEK1/2外,KZ-001對其他12種蛋白激酶均無抑制作用,表明KZ-00... 

【文章來源】：北京協(xié)和醫(yī)學院北京市 211工程院校 985工程院校

【文章頁數(shù)】：138 頁

【學位級別】：博士

【部分圖文】：

主要MEK抑制劑的化學結構式

ｒｔ，４ｈ；（Ｊ）ＨＣｌ。??化合物ＫＺ－００１?（４－氟－５－?（（２－氟－４－碘苯基）氨基）－Ｎ－?（２－羥基乙氧基）苯并［ｄ］??惡唑－６－甲酰胺）的合成路線如圖３。按照上圖概述的方法合成所需的４－氟－５－?（（２－氟??－４－確苯基）氨基）－Ｎ－?（２－輕基乙氧基）苯并［ｄ］惡唑－６－甲酰胺。簡而言之，首先將??商業(yè)化市售的２，３，４－三氟苯酚轉化為２。用二異丙基氨化鋰（ＬＤＡ）進行金屬化，加??入到干冰中，然后用ＨＣ１水溶液猝滅反應，得到３。使用六甲基二硅烷基鋰（ＬＨＭＤＳ）??作為堿，用２－氟苯胺處理３，在低溫下經(jīng)歷ＳＮＡｒ取代反應，得到化合物４。隨后??與芐基溴反應得到５。與疊氮化鈉的疊氮化物反應得到６，然后通過Ｐｄ／Ｃ的催化進??２５??

?為了探討ＫＺ－００１對ＭＥＫ１和ＭＥＫ２激酶活性的抑制作用，采用了無細胞的激??酶法檢測。結果顯示（見圖４），利用Ｚ’ｉＹＴＥ激酶試劑盒檢測方法，在ＡＴＰ濃度??為４５?ｍＭ時，ＫＺ－００１和ＡＺＤ６２４４對ＭＥＫｒ激酶的抑制活性ＩＣ５Ｄ值分別為７．４０±?１．９６??ｎＭ和１９９．７３?±?３８．２５?ｎＭ。這兩個化合物抑制ＭＥＫ２激酶活性的ＩＣ５〇值分別為６４?ｎＭ??和７４２?ｎＭ。總的來說，ＫＺ－００１是一個ＭＥＫ１／２抑制劑，其抑制活性比ＡＺＤ６２４４??高出近似２７倍。??２９??

【參考文獻】：
期刊論文
[1]小分子輻射防護藥物的研究進展[J]. 張倩如,李海濤,田紅旗.  國際放射醫(yī)學核醫(yī)學雜志. 2016 (05)



本文編號：3265878