本文關鍵詞：免疫活性肽Tα1模擬物的研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：免疫活性肽是多肽類物質(zhì)中比較特殊的一類,它是細胞信號傳遞物質(zhì),存在于生物體內(nèi),行使免疫功能。它具有通過刺激機體淋巴細胞(簡稱為T細胞)使之快速增殖,且增強巨噬細胞在生物體內(nèi)的吞噬作用。這些作用使得機體對外界病原體感染的抵御能力獲得了提高,并且具有抗腫瘤功效。胸腺法新(Thymalfasin,簡寫為Tα1)最早是人們在動物胸腺素組分中發(fā)現(xiàn)一類特殊的物質(zhì),它的序列結(jié)構(gòu)中包含二十八個氨基酸殘基,分子量為三千一百零八,是一種具有免疫活性的多肽。藥理作用,一方面它通過刺激淋巴細胞絲裂原促進T細胞成熟并促使其分泌各種淋巴因子,這些淋巴因子和人體免疫系統(tǒng)相關,如干擾素γ(γ-IFN)、白介素2(IL-2)等。另一方面它促使NK細胞聚集,增加細胞毒水平。Tα1在臨床上也獲得了許多成功的應用,如針對惡性腫瘤、免疫缺陷病、自身免疫病及慢性感染的治療。Tα1是非常好的免疫活性肽,但是大多數(shù)肽類藥物一樣,在臨床治療時有許多局限。其中酶解穩(wěn)定性差就是導致之一問題的原因之一,因此如何解決這一難題成為一個重要的課題。隨著研究的推進,多種解決方案被發(fā)現(xiàn),其中一種方案就是修飾肽類藥物自身的結(jié)構(gòu),增加其酶解穩(wěn)定性,并且保持或增強肽的活性。本課題研究的是經(jīng)β-氨基酸修飾取代而改造后的多肽藥物,簡稱為β-肽。β-肽與天然存在的α-肽類似,同樣具有如α螺旋、β折疊及轉(zhuǎn)角這些空間二級結(jié)構(gòu),與α-肽相似的結(jié)構(gòu)使其生物學活性也與對應的α-肽相似。β-肽特殊性表現(xiàn)在對多肽酶以及代謝轉(zhuǎn)換酶穩(wěn)定,可以抵抗生物體內(nèi)酶的降解,使肽類藥物在生物體內(nèi)的半衰期延長,進而提高了其生物利用度,因而β-肽在藥物設計領域占有重要地位。本論文的研究內(nèi)容是含有β-氨基酸Tα1模擬物(簡稱STα1)的制劑研究。STα1系利用固相合成法合成的由28個氨基酸組成的免疫活性肽,即以Tα1為模板,在其結(jié)構(gòu)基礎上,為了增加其體內(nèi)酶解穩(wěn)定性進行了β氨基酸替換,以β-X替換其第2、6、14、20位的氨基酸。本文主要是對STα1制劑的處方進行研究、對制劑的生物學活性進行測定,并以Tα1為對照對其制劑的初步藥效學進行評價。本研究組參照文獻報道,對STα1凍干粉針制劑的賦形劑、pH、緩沖體系進行了研究篩選,通過有關物質(zhì)含量的變化對不同的處方進行了評價,最終我們確定的制劑處方是右旋糖酐與蔗糖作為賦形劑,枸櫞酸-枸櫞酸鈉作為緩沖鹽,且pH為6.0~7.5。該處方在冷藏條件下可以穩(wěn)定的儲存一年以上。通過與日達仙(Tα1)對照,用體外玫瑰花結(jié)實驗對STα1制劑體外活性進行了研究,研究結(jié)果證實STα1低濃度范圍活性明顯優(yōu)于Tα1,且STα1最佳濃度(1.5ug/ml)約為Tα1的最佳濃度(6.25ug/ml)的四分之一。在初步藥效學研究中,在荷lewis肺癌小鼠模型上,STα1能夠輔助化療藥物(順鉑)對腫瘤有明顯的抑制作用,這個作用體現(xiàn)在抑瘤率上,進一步數(shù)據(jù)表明STα1是通過對脾臟系數(shù)和免疫因子CD4+/CD8+的影響而產(chǎn)生的作用。實驗證明STα1對順鉑抗小鼠lewis肺癌的治療是有效的。本論文的研究結(jié)果為其它肽類藥物開發(fā)提供了借鑒,為具有自主知識產(chǎn)權的1類新藥STα1的開發(fā)奠定了基礎。
【關鍵詞】：免疫活性肽Tα1模擬物 制劑研究 體外活性 初步藥效學研究
【學位授予單位】：吉林大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R945
【目錄】：

• 摘要4-6
• abstract6-11
• 第1章 緒論11-19
• 1.1 免疫活性肽Tα1 及其研究現(xiàn)狀11-14
• 1.1.1 免疫活性肽11-12
• 1.1.2 Tα1 在臨床中的應用12-14
• 1.2 肽類藥物結(jié)構(gòu)改造14-16
• 1.2.1 肽的修飾及改造14-15
• 1.2.2 β-肽及其研究現(xiàn)狀15-16
• 1.3 免疫活性肽Tα1 模擬物16-17
• 1.4 本論文的設計思想17-19
• 第2章 實驗內(nèi)容19-42
• 2.1 制劑處方研究19-32
• 2.1.1 實驗材料、儀器及檢測方法19-20
• 2.1.2 制劑處方研究實驗方法20-24
• 2.1.3 實驗結(jié)果24-32
• 2.2 制劑生物學活性研究32-36
• 2.2.1 試驗材料及儀器32-33
• 2.2.2 體外活性測定試驗方法33-34
• 2.2.3 實驗結(jié)果34-36
• 2.3 制劑初步藥效學研究36-42
• 2.3.1 材料及儀器36-37
• 2.3.2 制劑初步藥效學試驗方法37-39
• 2.3.3 實驗結(jié)果39-42
• 第3章 結(jié)論42-44
• 參考文獻44-49
• 作者簡介及在學期間所取得的科研成果49-50
• 致謝50

【參考文獻】

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本文編號：324808