抗慢性粒細(xì)胞白血病小分子藥物的設(shè)計、合成及體外活性測定
發(fā)布時間：2021-04-01 23:13
慢性粒細(xì)胞白血病（CML）是一種克隆性造血干細(xì)胞紊亂、骨髓增生性疾病,以費(fèi)城染色體（Ph）為特征,CML的發(fā)生和發(fā)展與Bcr-Abl酪氨酸激酶有著密切的聯(lián)系。目前CML的治療藥物主要是靶向Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑（Bcr-Abl TKI）,但Bcr-Abl基因點(diǎn)突變及P環(huán)突變等原因會使藥物產(chǎn)生耐藥性。耐藥問題的出現(xiàn)促使藥物研究者們積極尋找新的、高效、低毒的CML藥物。本文以上市Bcr-Abl TKI的構(gòu)效關(guān)系研究結(jié)果為指導(dǎo),結(jié)合課題組前期研究基礎(chǔ),運(yùn)用生物電子等排原理和活性結(jié)構(gòu)拼合原理等方法,以達(dá)沙替尼（Dasatinib）結(jié)構(gòu)中的噻唑環(huán)來替換伊馬替尼（格列衛(wèi),Imatinib）中的嘧啶環(huán),同時保留了Imatinib結(jié)構(gòu)中的苯甲酰胺基團(tuán),設(shè)計了一系列全新結(jié)構(gòu)的噻唑氨基-苯甲酰胺衍生物,期望得到可克服Imatinib及T315I突變所引起耐藥問題的小分子藥物。為了驗證上述設(shè)計,首先利用分子模擬軟件SYBYL-X2.0對所設(shè)計化合物與靶點(diǎn)Abl及AblT315I激酶進(jìn)行分子對接模擬,并給出擬合打分值。分子模擬結(jié)果表明:所設(shè)計化合物與靶點(diǎn)Abl及AblT...
【文章來源】：南華大學(xué)湖南省
【文章頁數(shù)】：102 頁
【學(xué)位級別】：碩士
【部分圖文】：
噻唑酰胺-苯甲酰胺衍生物作為新型Bcr-Abl抑制劑的設(shè)計思路
CH32.43（s，3H）OCH33.67（s，3H）NHCH24.02 (d，J = 4.0 Hz，2H)2×C6H47.26-8.07 (m，8H)CONH 8.90 (t，J = 4.0，1H)NH 10.30 (s，1H)由于噻唑環(huán)吸電子效應(yīng)，因此，噻唑環(huán)上相連的 CH3位移值稍大，在 2.43 ppm處；與酯基相連的 CH3，受到吸電子基的影響，電子云密度降低，化學(xué)位移值增大，故出現(xiàn)在 3.67 ppm 處；CH2受到臨近 NH 的影響裂分成二重峰，耦合參數(shù) J= 4.0 Hz；二個苯環(huán)C6H4，C6H4上的H以多峰形式出現(xiàn)在7.26-8.07 ppm處；CONH上的 H，受到臨近 CH2的影響裂分成三重峰，耦合參數(shù) J = 4.0；化學(xué)位移 10.30處為一個單峰，是與苯環(huán)相連的 NH 上活潑 H 的位置。其1HNMR 如圖 3.2 所示：
圖 4.2 3m 的化學(xué)結(jié)構(gòu)和 3m 與 Abl 和 AblT315I的結(jié)合模式（A）3m 的化學(xué)結(jié)構(gòu)式。（B）3m 與 Abl 的 ATP 結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)合模式：藍(lán)色表示 3m；黃色虛線表示 3m 與受體所形成的氫鍵；紫色表示形成氫鍵的氨基酸殘基。（C）3m 與 AblT315I的 ATP 結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)合模式：守門人殘基 Ile 315 用橘色表示并且與 3m 有足夠的空間空隙。化合物 3m 利用 PYMOL 模擬其與野生型及 T315I 突變型 Abl 的作用模式，模擬結(jié)果如圖 4.2 所示。對接結(jié)果顯示：正如預(yù)期的那樣，3m 顯示出對 Abl 與Imatinib 一樣具有高親和力。它通過兩個氫鍵與看門人 Thr 315 殘基完美結(jié)合；末端甲氧基通過形成氫鍵以極好的方式占據(jù)了 Asp 381 重要疏水口袋（N 末端活化環(huán)的 DFG-基序的一部分）；此外，3m 苯環(huán)上的羥基與 Thr 319 形成了另外一個氫鍵（圖 4.2 B）。
【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]堿性條件下合成3-羧基苯基硫脲的初步探討[J]. 張鑫鑫,劉娟,劉映,羅景順,陳垚,李澳,彭俊梅. 廣東化工. 2018(03)
[2]計算機(jī)輔助藥物設(shè)計在天然產(chǎn)物多靶點(diǎn)藥物研發(fā)中的應(yīng)用[J]. 喬連生,張燕玲. 中國中藥雜志. 2014(11)
[3]針對Abl-T315I突變的Bcr-Abl蛋白激酶抑制劑的研究進(jìn)展[J]. 李婉貞,薛曉文. 藥學(xué)與臨床研究. 2012(04)
[4]小分子Bcr-Abl激酶抑制劑在Ph+白血病中的研究進(jìn)展[J]. 周映紅,苗紅,王曉寧. 中國抗生素雜志. 2011(10)
[5]BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑的研究進(jìn)展[J]. 王偉,鄒志紅. 東南大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版). 2010(02)
[6]BCR-ABL蛋白激酶抑制劑的研究進(jìn)展[J]. 劉舒暢,張健存,陳賽娟. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志. 2010(04)
[7]基于配體-受體理論的計算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計方法及應(yīng)用[J]. 李利華,趙蔡斌,閔鎖田,李星彩. 西北藥學(xué)雜志. 2007(05)
本文編號：3114132
【文章來源】：南華大學(xué)湖南省
【文章頁數(shù)】：102 頁
【學(xué)位級別】：碩士
【部分圖文】：
噻唑酰胺-苯甲酰胺衍生物作為新型Bcr-Abl抑制劑的設(shè)計思路
CH32.43（s，3H）OCH33.67（s，3H）NHCH24.02 (d，J = 4.0 Hz，2H)2×C6H47.26-8.07 (m，8H)CONH 8.90 (t，J = 4.0，1H)NH 10.30 (s，1H)由于噻唑環(huán)吸電子效應(yīng)，因此，噻唑環(huán)上相連的 CH3位移值稍大，在 2.43 ppm處；與酯基相連的 CH3，受到吸電子基的影響，電子云密度降低，化學(xué)位移值增大，故出現(xiàn)在 3.67 ppm 處；CH2受到臨近 NH 的影響裂分成二重峰，耦合參數(shù) J= 4.0 Hz；二個苯環(huán)C6H4，C6H4上的H以多峰形式出現(xiàn)在7.26-8.07 ppm處；CONH上的 H，受到臨近 CH2的影響裂分成三重峰，耦合參數(shù) J = 4.0；化學(xué)位移 10.30處為一個單峰，是與苯環(huán)相連的 NH 上活潑 H 的位置。其1HNMR 如圖 3.2 所示：
圖 4.2 3m 的化學(xué)結(jié)構(gòu)和 3m 與 Abl 和 AblT315I的結(jié)合模式（A）3m 的化學(xué)結(jié)構(gòu)式。（B）3m 與 Abl 的 ATP 結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)合模式：藍(lán)色表示 3m；黃色虛線表示 3m 與受體所形成的氫鍵；紫色表示形成氫鍵的氨基酸殘基。（C）3m 與 AblT315I的 ATP 結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)合模式：守門人殘基 Ile 315 用橘色表示并且與 3m 有足夠的空間空隙。化合物 3m 利用 PYMOL 模擬其與野生型及 T315I 突變型 Abl 的作用模式，模擬結(jié)果如圖 4.2 所示。對接結(jié)果顯示：正如預(yù)期的那樣，3m 顯示出對 Abl 與Imatinib 一樣具有高親和力。它通過兩個氫鍵與看門人 Thr 315 殘基完美結(jié)合；末端甲氧基通過形成氫鍵以極好的方式占據(jù)了 Asp 381 重要疏水口袋（N 末端活化環(huán)的 DFG-基序的一部分）；此外，3m 苯環(huán)上的羥基與 Thr 319 形成了另外一個氫鍵（圖 4.2 B）。
【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]堿性條件下合成3-羧基苯基硫脲的初步探討[J]. 張鑫鑫,劉娟,劉映,羅景順,陳垚,李澳,彭俊梅. 廣東化工. 2018(03)
[2]計算機(jī)輔助藥物設(shè)計在天然產(chǎn)物多靶點(diǎn)藥物研發(fā)中的應(yīng)用[J]. 喬連生,張燕玲. 中國中藥雜志. 2014(11)
[3]針對Abl-T315I突變的Bcr-Abl蛋白激酶抑制劑的研究進(jìn)展[J]. 李婉貞,薛曉文. 藥學(xué)與臨床研究. 2012(04)
[4]小分子Bcr-Abl激酶抑制劑在Ph+白血病中的研究進(jìn)展[J]. 周映紅,苗紅,王曉寧. 中國抗生素雜志. 2011(10)
[5]BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑的研究進(jìn)展[J]. 王偉,鄒志紅. 東南大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版). 2010(02)
[6]BCR-ABL蛋白激酶抑制劑的研究進(jìn)展[J]. 劉舒暢,張健存,陳賽娟. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志. 2010(04)
[7]基于配體-受體理論的計算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計方法及應(yīng)用[J]. 李利華,趙蔡斌,閔鎖田,李星彩. 西北藥學(xué)雜志. 2007(05)
本文編號：3114132
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