本文關鍵詞：新型LpxG抑制劑的設計、合成及構效關系研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：隨著抗菌藥物的大量使用,細菌的耐藥性變得日趨嚴重；而多藥耐藥菌尤其是多藥耐藥的革蘭氏陰性菌更加難以防治。因此,臨床上迫切需要更加安全、有效的抗革蘭氏陰性菌的藥物。然而,目前僅有少數(shù)結構新穎的抗耐藥革蘭氏陰性菌藥物處于早期的臨床研究階段。類脂A(Lipid A)是革蘭氏陰性菌的細胞外膜重要構成部分,而LpxC酶催化的一步是合成類脂A(Lipid A)的重要步驟。研究表明,LpxC在革蘭氏陰性菌中具有高度的特異性,抑制LpxC可以導致細菌的死亡,因此LpxC靶點正逐漸成為人們研究抗革蘭氏陰性菌藥物的焦點。為了尋找到廣譜、低毒的抗革蘭氏陰性菌藥物,在目前報道的對照CHIR-090的基礎之上設計并合成了20個結構新穎的目標化合物。我們首先對LpxC抑制劑化合物的末端進行了一些研究,合成了5個活性很好的化合物,其中化合物1具有很好的研究價值。我們就以化合物1為先導在分子中引入了N和。等雜原子,改變了苯環(huán)與炔的連接方式同時也改變了LpxC抑制劑疏水鏈的長度；另外采取了在苯環(huán)上α位引入了F原子以及用含有二甲氨基的氨基酸片段替換L-蘇氨酸片段的策略,最終找到了一個和CHIR-090活性相當?shù)幕衔?。目前發(fā)現(xiàn)的很多LpxC抑制劑(CHIR-090和LPC-011等)在代謝方面都存在或多或少的問題,因此發(fā)展兼具良好抑菌活性和代謝穩(wěn)定的LpxC抑制劑成為現(xiàn)在的一大難題。我們設想把親水性的甲砜基團引入到LpxC抑制劑的末端區(qū)域,同時對LpxC抑制劑的疏水鏈長度(苯、聯(lián)苯、苯炔苯和苯炔炔苯等構型)進行了深入的研究,希望能夠改善此類化合物的活性和代謝性質(zhì)。然后我們把活性最好的三個化合物12、14和15的L-蘇氨酸片段替換成含有二甲氨基的氨基酸片段。研究發(fā)現(xiàn),化合物14和15是兩個活性最好的化合物,活性與對照CHIR-090相當?shù)谴x穩(wěn)定性卻遠遠優(yōu)于兩個對照(CHIR-090和LPC-011)。因此,我們推測甲砜尾巴可能是改善LpxC抑制劑代謝的一個理想結構,對LpxC抑制劑的研究具有很重要的意義。
【關鍵詞】：細菌耐藥性 革蘭氏陰性菌 LpxC抑制劑 CHIR-090 類脂A 甲砜末端
【學位授予單位】：華東師范大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R914
【目錄】：

• 摘要6-8
• Abstract8-12
• 第一章 緒論12-25
• 1.1 抗菌藥物的研發(fā)現(xiàn)狀12-13
• 1.2 類脂A(lipid A)合成及其作用13-14
• 1.3 抗菌的新靶點LpxC14-16
• 1.3.1 LpxC的特異性結構14-16
• 1.3.2 LpxC的催化反應機理16
• 1.4 LpxC抑制劑的研究進程16-19
• 1.5 構效關系的研究19-23
• 1.5.1 芳基惡唑啉類抑制劑及其衍生物20-21
• 1.5.2 芳香蘇氨酸類抑制劑21-23
• 1.6 本論文的研究意義23-25
• 第二章 LpxC抑制劑化合物的結構改造研究25-39
• 2.1 LpxC抑制劑與酶的結合方式25-26
• 2.2 對尾部R_1進行改造26-29
• 2.3 對化合物1進行改造29-31
• 2.4 親水末端為甲砜片段的抑制劑研究31-37
• 2.4.1 對LpxC抑制劑疏水通道的長度的研究32-35
• 2.4.2 化合物氨基酸片段的替換35-36
• 2.4.3 目標化合物代謝方面的研究36-37
• 2.5 小結37-39
• 第三章 實驗部分39-76
• 3.1 實驗部分39
• 3.2 化合物的合成步驟39-75
• 3.2 活性測試實驗75-76
• 參考文獻76-82
• 附錄1 目標化合物的圖譜82-101
• 附錄2 研究生期間發(fā)表的論文101-102
• 致謝102

【參考文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 逯南南;耿越;;LpxC抑制物抗菌活性研究[J];食品與藥品;2007年01期

  本文關鍵詞：新型LpxG抑制劑的設計、合成及構效關系研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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本文編號：292535