鹽酸考尼伐坦是一種精氨酸加壓素V1a和V2受體非肽類雙重抑制劑,在治療低鈉血癥時顯示出良好的治療效果。1,2,3,4-四氫-5H-苯并氮雜草-5-酮是合成鹽酸考尼伐坦的關鍵中間體。以苯胺和4-溴丁酸乙酯為原料,經(jīng)N-烷基化反應、氨基保護和水解反應得到4-（N-甲氧羰基苯胺基）丁酸,最后經(jīng)傅克�；磻玫禁}酸考尼伐坦關鍵中間體1-甲氧羰基-1,2,3,4-四氫-5H-苯并氮雜-5-酮。目標產(chǎn)物經(jīng)質譜、¹H NMR和¹³C NMR表征,結構正確。經(jīng)過對工藝路線中的N-烷基化反應和傅克�；磻獥l件進行優(yōu)化,使總收率達71%。改進后的工藝原料便宜易得,反應條件容易控制,更加適合工業(yè)化生產(chǎn)。 

【文章來源】：四川輕化工大學學報(自然科學版). 2020年03期

【文章頁數(shù)】：6 頁

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考尼伐坦中間體合成方法2

鹽酸考尼伐坦是一種精氨酸加壓素(AVP)V1a和V2受體的非肽類雙重抑制劑[1]，在治療低鈉血癥的時候具有良好的療效和安全性[2]。最近有研究指出鹽酸考尼伐坦還具有比甘露醇更好的利尿作用，并且不會引起腦組織的損害和水腫，這表明鹽酸考尼伐坦還具有治療缺血相關腦血管疾病的作用[3-4]。1,2,3,4-四氫-5H-苯并氮雜-5-酮是合成鹽酸考尼伐坦的關鍵中間體，目前報道的中間體合成方法主要有以下幾種:方法1[5-9]是以氨茴酸甲酯為原料，經(jīng)磺酰化得2-[(4-甲基苯)磺酰胺基]-苯甲酸甲酯(3)，然后與4-氯丁腈或4-溴丁酸乙酯進行N烷基化反應分別得到中間體4和6，中間體4或中間體6在堿性條件下關環(huán)分別得到中間體5和7，最后脫除氰基或羧基生成目標化合物1，如圖1所示;方法2[10]是以苯胺為起始原料，先用磺酰基對氨基進行保護，再與4-氯丁酸乙酯進行N-烷基化反應，然后經(jīng)水解反應和傅克酰基化反應得到目標產(chǎn)物，如圖2所示;Wang等[11]人報道另外一種合成方法(方法3)，以N-保護的環(huán)丙基苯胺為原料，在三價銠復合物催化下與一氧化碳進行加成反應，得到目標產(chǎn)物，收率為79%～82%，如圖3所示。目前報道的幾條合成路線中存在以下缺點:第一條合成路線的起始原料氨茴酸甲酯價格相對較高，磺酰基保護后的苯胺的NH活性變?nèi)�，N-烷基化反應需要使用催化劑并且反應時間較長，且對甲基苯磺酰作為保護基分子量大，成本高，原子不經(jīng)濟;第二條反應路線也存在N-烷基化反應活性低和保護基不經(jīng)濟的缺點;第三條合成路線催化劑昂貴、用量大，輔助試劑多，成本高。因此，需要開發(fā)出一條更加經(jīng)濟合理的路線來進一步降低原料成本和生產(chǎn)成本。圖2 考尼伐坦中間體合成方法2

圖2 考尼伐坦中間體合成方法2在新設計的合成路線中，以苯胺為起始原料，先與4-溴丁酸乙酯發(fā)生N-烷基化反應，然后用氯甲酸甲酯保護氨基，再經(jīng)水解反應和傅克�；磻玫�1-甲氧羰基-并氮雜-5-酮，具體合成路線如圖4所示。

【參考文獻】：
期刊論文
[1]無溶劑下三氟甲磺酸及稀土鹽催化氟苯的傅克�；磻难芯縖J]. 賈紅燕,謝作松,郭耘,郭楊龍,王艷芹,盧冠忠.  有機化學. 2013(12)



本文編號：2919306