本研究擬利用多壁碳納米管(MWCNT)作為載體基體,RGD短肽為靶標分子,低分子量殼聚糖(CS)為連接臂,尿激酶(UK)為模型藥物,構建一種具有血栓靶向和緩釋功能的新型溶栓藥物遞藥系統(tǒng),以提高第一代溶栓藥物的治療效果,延長作用時間,減少給藥劑量和毒副作用,為碳納米管基新型給藥系統(tǒng)的研究提供實驗依據(jù)。采用混酸氧化法對原始MWCNT進行氧化處理制備羧基化多壁碳納米管(MWCNT-COOH),利用紫外可見光光度法(UV)、紅外光譜法(FT-IR)、透射電子顯微鏡(TEM)等方法表征分析MWCNT-COOH的表面形貌和表面基團,利用滴定法定量分析表面羧基含量,研究混酸氧化法對產物羧基含量的影響因素。采用過氧化氫(H_2O_2)氧化法降解大分子量殼聚糖制備低分子量殼聚糖,分別用黏度法和端基法測定降解前后殼聚糖的相對分子質量。利用催化劑EDC、NHS將RGD短肽共價連接到殼聚糖上制備殼聚糖RGD衍生物(CS-RGD),利用紅外光譜法、元素分析法對CS-RGD進行表征。將CS-RGD、MWCNT-COOH以靜電作用自組裝形成復合物,并將溶栓藥尿激酶(UK)以π-π堆積方式負載到載體表面及內部,形成MWCNT/CS-RGD/UK藥物運載體系,利用紫外可見光光度法、Zeta電位分析、熱重分析(TGA)、透射電子顯微鏡(TEM)等方法對復合物進行分析表征�？疾霱WCNT/CS-RGD/UK在pH7.4介質中藥物的體外釋放,對釋放數(shù)據(jù)進行擬合,并測定MWCNT/CS-RGD/UK的包封率和載藥量。采用血纖維蛋白平板法,考察MWCNT/CS-RGD/UK藥物運載體系的體外溶栓效果。通過對MWCNT的氧化純化修飾及其產物的表征,成功制得水分散良好的MWCNT-COOH。紅外光譜分析及滴定分析結果表明,羧基化程度受反應溫度、反應時間及超聲振蕩時間影響,溫度60℃,反應時間2 h,超聲振蕩時間30 min為最適混酸氧化條件。大分子殼聚糖經過H_2O_2的氧化降解,分子量由10~6 Da降低到1000 Da左右,成功制得水溶性好的低分子量殼聚糖。經過催化,成功制備CS-RGD,紅外分析與元素分析均結果證明殼聚糖與RGD發(fā)生共價結合。利用分子自組裝的方法,成功制備了MWCNT/CS-RGD/UK,TGA、Zeta電位分析表明CS-RGD結合到MWCNT-COOH表面,TEM分析表明UK負載到MWCNT/CS-RGD表面。載藥體系在pH7.4介質中的釋放具有一定的緩釋特征,擬合結果表明與一級釋放較為相符;包封率和載藥量分別為83.45%和13.12%。血纖維蛋白平板顯示MWCNT/CS-RGD/UK中的UK有較好的纖溶活性,與未負載UK比無顯著性差異。本研究成功構建了具有一定的緩釋效果的MWCNT/CS-RGD/UK遞藥系統(tǒng),對尿激酶具有較高的包封率。該遞藥系統(tǒng)具有明顯的體外溶栓效果,可以提高第一代溶栓藥物的治療效果、延長作用時間、減小毒副作用。本研究為構建尿激酶等具有芳香結構的溶栓藥物的緩釋和靶向制劑奠定了基礎,并且為碳納米管基新型遞藥系統(tǒng)的研究提供了新的思路。
【學位單位】：青島科技大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2019
【中圖分類】：R943
【部分圖文】：

圖 1-1 碳納米管的結構Figure 1-1 The structure of carbon nanotubes.2 碳納米管的性質碳納米管具有許多獨特的性質[15]，如大的長徑比、大的比表面積、優(yōu)良熱穩(wěn)定性，以及富電子性等，因而被廣泛的用于功能材料、生物技術和等領域。.2.1 機械性質碳納米管中的每一個碳原子均通過共價鍵與周圍三個碳原子鏈接，并且兩端的帽狀結構與中間管狀結構形成封閉體系，因此碳納米管的結構及又由于碳納米管中的 C-C 共價鍵是 σ 鍵，因此結構完整的碳納米管具有學性能。利用分子動力學模擬的方法，可以測得碳納米管有高達 1Tpa 性模量，這比金剛石的剛性還要高。通過顯微觀察，發(fā)現(xiàn)碳納米管的韌，受到強的軸向壓力時可以通過網狀結構來釋放壓力從而保持相當?shù)膹?

以及特定代謝或病理變化的高分辨率成像。盡管 PAT 的應用場景十分廣泛常需要造影劑來檢測從正常狀態(tài)到患病狀態(tài)的特定變化。CNT 已被廣泛探T 的造影劑，并已證明能夠改善 PAT 成像，尤其是在癌癥檢測方面[55-59]。殼聚糖 殼聚糖的結構和理化性質殼聚糖（Chitosan）又稱脫乙酰甲殼素，是由甲殼素水解、部分脫乙酰后高分子化合物，是一種天然多糖[60]。甲殼素廣泛存在于甲殼類動物和昆蟲骼中，以及一些細菌和真菌的細胞壁中，因此甲殼素及殼聚糖的來源十分聚糖化學名稱為 β-(1→4)-2-氨基-2-脫氧-D-葡萄糖，分子式是(C6H11NO4)體的分子量是 161.2，結構如圖 1-2 所示。殼聚糖解聚得到的低分子量殼聚糖殼寡糖，是一種水溶性好、生物活性高的氨基多糖，相比殼聚糖具有更高度，并且更容易被生物體吸收[61]。

青島科技大學研究生學位論文性。結果表明，與游離溶液相比，封閉的迷迭香酸能提高納米粒子的穿透性。膜粘附的研究表明，黏膜納米顆粒與眼睛存在相互作用。4 本文的研究背景和立題依據(jù)心腦血管疾病是一種嚴重威脅人類的常見疾病，具有高患病率、高致殘率和死亡率的特點，在所有致死因素中排在首位，被視為人類的“頭號殺手”。而在多心腦血管疾病中，血栓性疾病發(fā)病率最高，且近年來有增多之勢，是當代醫(yī)研究的熱點和難點問題[116]。血栓性疾�。╰hrombosis diseases）簡稱血栓病，是類和動物在存活期間，循環(huán)血液中血管內形成異常的血凝塊造成的疾病，發(fā)病對機體造成嚴重影響，如血管阻塞、栓塞、心瓣膜變形、廣泛性出血等。血栓形成機制十分復雜[117]，大致過程如圖 1-3 所示。
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本文編號：2838141