5-羥色胺再攝取抑制劑是市場上應用最廣泛的一類抗抑郁藥,但在臨床使用中,其缺點也逐漸顯露出來:(1)起效緩慢。發(fā)揮完全的抗抑郁作用往往需要3-6周時間;(2)臨床響應值不高。對約30%的患者沒有治療效果;(3)不良反應較多。包括惡心,嘔吐,腹瀉等胃腸道副作用在內的一系列不良反應。因此,人們開始把目光轉向多靶點調節(jié)劑。沃替西汀就是其中一種重要的多靶點調節(jié)劑,2011年被FDA批準用于重度抑郁癥的治療。它主要以抑制5-羥色胺的再攝取為主,同時還對5-HT_3、5-HT_7、5-HT_(1D)受體有拮抗作用,對5-HT_(1B)和5-HT_(1A)受體有激動作用。多靶點的作用模式使沃替西汀安全性較高,在老年人群中耐受性好。該藥自2014年投入市場以來銷售額穩(wěn)步增長,逐步逼近銷售額較高的艾司西酞普蘭,有良好的市場前景。但是,其惡心,嘔吐的胃腸道不良反應等發(fā)生率相對較高,在長期用藥中可能對患者的生活造成不便。前藥是一種常用的藥物修飾手段,常用于改善藥物溶解性,提高生物利用度以及降低不良反應等。在本論文中,我們采用前藥策略對沃替西汀進行化學修飾與生物學評價,主要完成以下幾部分工作:1)獲得I、II兩類沃替西汀前藥分子共18個,所有新化合物的結構均經~1H NMR、~(13)C NMR、HRMS確證。2)對化合物I_(1-10),II_(2-4)進行5-羥色胺轉運體的體外抑制活性測試,與沃替西汀及陽性藥物氟西汀相比,發(fā)現前藥分子對5-羥色胺轉運體的親和力有不同程度的降低。其中化合物I_9活性略低于沃替西汀,其IC_(50)值為8.06μM,I_4,I_6與I_8的活性明顯低于沃替西汀,IC_(50)分別為大于10μM、20.22μM和大于80μM,II系列化合物普遍對5-羥色胺轉運體的親和力降低,提示我們的氨基酸修飾可能降低其對5-HT相關靶點蛋白的結合能力。3)對部分化合物開展體外穩(wěn)定性評價。結果表明化合物I_(1-10)在人工胃液,腸液中較為穩(wěn)定,分解率小于10%。在肝微粒體代謝實驗中,所有化合物代謝都較沃替西汀慢,其中I_8的半衰期最短(t_(1/2)=0.93 h),I_7的半衰期最長(t_(1/2)=1155 h)。在血漿穩(wěn)定性考察中,所有測試化合物均會分解釋放出沃替西汀,其中化合物I_5分解較快,10 min內約分解40%。4)對化合物I_5開展大鼠單次給藥的藥代動力學研究�；衔颕_5表現出良好的藥動學性質,其代謝釋放的沃替西汀的達峰濃度C_(max)與原藥形式給藥的沃替西汀相當,平均滯留時間MRT_(0-t)為其2倍,藥時曲線下面積AUC_(0-t)則提高為其2.62倍,表明以前藥形式給藥的沃替西汀部分藥代動力學性質得到改善,具有良好的應用前景。
【學位單位】：華南理工大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2018
【中圖分類】：R914;R965
【部分圖文】：

全球約有 3.5 億人患有抑郁癥，是全球范圍內致殘的第一大誘因。在美的人患有抑郁癥。但是在全球范圍內，接受抑郁癥治療的患者不到實際患病人，在一些國家甚至還不到十分之一。因此，抑郁癥也被稱為“吞噬生命的黑為全球性危機，預計到 2020 年將成為僅次于心血管疾病的世界第二大疾病[1目前，我國的抑郁人群總數近億，約占總人群的 7.3%，其中抑郁障礙患者人 億人，患病率 4.2%；焦慮障礙人數約為 0.41 億人，患病率為 3.1%。從近幾年的醫(yī)院市場銷售走勢看，到 2016 年，抗抑郁藥的銷售規(guī)模已突破 60 億元，并 年起每年以大于 10%的年增長率在增長。隨著社會壓力的增大，抑郁患者人升；另外根據網上調研結果，75%網民對抑郁癥的認知存在不足，并且遭遇抑 7.5%的人選擇及時就醫(yī)，原因一方面是抑郁癥的概念在我國普及的程度較低人認為病人出現情緒低落的原因主要是自我心境沒有調節(jié)好；另一方面，即使抑郁癥，也有很多人對藥物有抵觸情緒。因此，當國人對抑郁癥的認知度提高之郁的市場潛力將會爆發(fā)。

華南理工大學碩士學位論文表 1-1 幾種常見抗抑郁藥物近幾年的全球銷售額Table 1-1 The global sales of several antidepressants in recent years額(百萬美元) 2012 年 2013 年 2014 年 2015 年 201羅西汀 585.83 445.44 356.00 267.00 283拉法辛 476.41 491.80 421.00 392.62 378西酞普蘭 1119.08 1183.63 934.00 468.00 534替西汀 0.00 4.00 151.00 297.00 428

免地對胃腸道中 5-HT 水平造成一定程度的替西汀為作用于 5-HT 信號通路的多靶點化常數最小，表明其對 SERT 的親和力相比于樣可能主要通過該靶點的作用對胃腸道中 不良反應，若采用前藥策略對沃替西汀進行一定程度上減輕沃替西汀對“5-HT 水平-胃Andersen 等[49]對沃替西汀與 SERT 的相變研究，結果表明以下的結合模型(如圖 2-代表沃替西汀與 SERT 的實際結合模式。在Asp98 的羧基形成了氫鍵，為沃替西汀與 S的苯環(huán)與亞基 B(黃色部分)形成疏水作用。此5-HT1B、5-HT3、5-HT7、5-HT1D都還沒有晶模式研究目前暫無報道。

【參考文獻】

相關期刊論文 前4條

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本文編號：2807805