【摘要】：許多表觀遺傳現(xiàn)象已經(jīng)證明組蛋白翻譯后修飾(posttranslational modification,PTM)能夠影響基因表達和改變?nèi)旧w結(jié)構(gòu),而最常見且第一個被發(fā)現(xiàn)的就是組蛋白賴氨酸殘基乙�；�,該修飾能夠調(diào)節(jié)基因的表達。細胞中的組蛋白能夠自我延續(xù)和遺傳,雖然發(fā)生乙�；馁嚢彼釟埢鶖�(shù)量還不清楚,然而可確定的是組蛋白乙酰化是潛在表觀遺傳信息的重要來源。組蛋白乙酰化是可逆性的,賴氨酸在HATs作用下乙�；�,在HDACs作用下去乙�；�。目前已經(jīng)在哺乳動物中發(fā)現(xiàn)四類18種亞型HDACs,Class Ⅰ Rpd3樣蛋白,Class Ⅱ Had樣蛋白,Class Ⅲ Sir2樣蛋白以及Class Ⅳ蛋白,非組蛋白去乙�；彩谴蠖鄶�(shù)HDACs功能之一。Class Ⅰ,Class Ⅱ以及其他來源的HDACs同系物與典型的HDACs具有同源性,他們結(jié)構(gòu)中包含有活性位點,并且乙�；孜锏慕饘僖蕾囆运鈾C制是一樣的,Class Ⅲ是以NDA+做反應(yīng)物,對蛋白底物的賴氨酸殘基脫乙酰基,最終生成煙酰胺和去乙�；a(chǎn)物以及代謝物2'-O-乙�；�-ADP-核苷酸。跟其他重要的細胞酶一樣,HDACs能夠調(diào)控多種機制,例如蛋白的相互作用。多數(shù)病因復(fù)雜的疾病都與表觀遺傳有關(guān),因此“表觀遺傳療法”的出現(xiàn)為這些疾病的治療提供了新方法,其中最常見的就是HDACIs。例如,目前致力于高效抗癌藥開發(fā)越來越多,但是大多數(shù)都由于其毒性和副反應(yīng)限制了他們的使用,因此科研人員提出開發(fā)針對異常表觀遺傳因子的小分子化合物,但安全高效且副作用小的抗癌藥的研發(fā)目前仍然是人們關(guān)注的重點,而具有亞型選擇性的HDACIs能幫助我們實現(xiàn)這一目的,因此HDACIs可能就是研發(fā)的轉(zhuǎn)折點。Givinostat(ITF2357)是意大利Italfarmaco公司研發(fā)的廣譜型HDAC抑制劑,目前正處于臨床三期研究,用于治療復(fù)發(fā)性白血病和骨髓瘤。我們在原研路線的基礎(chǔ)上對Givinostat的合成進行優(yōu)化,以期望更加經(jīng)濟綠色,更適合工業(yè)生產(chǎn)。根據(jù)Givinostat和HDACIs的典型藥效團模型,同時以實驗室之前的化合物12m和已上市藥物L(fēng)BH-589為基礎(chǔ),設(shè)計了一系列吲哚為cap,輕肟酸為ZBG的雙支鏈型化合物,并以SAHA和PXD101作為陽性對照,對其進行了初步的活性評價,篩選發(fā)現(xiàn)7e,7h,7i,7j,71,7r,7s,7t在有較好的體外HDACs抑制活性,7h,7i,7j,71,7r有較好的抗細胞增殖活性,71和7r對HDAC1有亞型選擇性�？傊�,在本課題,我們優(yōu)化了 Givinostat的合成路線,使其更加經(jīng)濟綠色。同時設(shè)計合成了一系列HDACIs,并對其進行了初步活性篩選,發(fā)現(xiàn)了對HDACl有選擇性的71和7r。故希望對雙支鏈型HDACls進一步研究以得到抗腫瘤的HDACIs候選藥。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R914;R96

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本文編號：2803464