【摘要】：阿片受體在鎮(zhèn)痛的過(guò)程中扮演著重要作用。作用于阿片受體的藥物如嗎啡在臨床中被視為疼痛治療的黃金標(biāo)準(zhǔn),但它所帶來(lái)的副作用,包括惡心、便秘、呼吸抑制、精神模糊、嗜睡、成癮等不僅會(huì)降低患者的依從性,而且長(zhǎng)期使用嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。存在于哺乳動(dòng)物大腦皮層的內(nèi)源性具有鎮(zhèn)痛作用的多肽近年來(lái)被廣泛研究,其中內(nèi)嗎啡肽相比于嗎啡不僅鎮(zhèn)痛效果相當(dāng),且不易產(chǎn)生副作用,因而被給予厚望。但是內(nèi)嗎啡肽體內(nèi)酶解穩(wěn)定性差,無(wú)法透過(guò)血腦屏障的缺點(diǎn)限制了其臨床使用。開(kāi)發(fā)具有鎮(zhèn)痛活性、穩(wěn)定性高,可透過(guò)血腦屏障的內(nèi)嗎啡肽類似物成為當(dāng)前研究熱點(diǎn)。通過(guò)非天然氨基酸對(duì)內(nèi)嗎啡肽骨架的改造是保持其鎮(zhèn)痛活性且提高代謝穩(wěn)定性的有效手段。本文將NHBoc-環(huán)氧化物引入到內(nèi)嗎啡肽-2結(jié)構(gòu)骨架中,合成了含α-羥基-β擬肽的內(nèi)嗎啡肽-2類似物,并以此為基礎(chǔ)構(gòu)建了多種脂化、糖基化衍生物。此外,以天然氨基酸為原料的金屬催化的C-H鍵活化策略被用來(lái)高效率合成2,6-二甲基酪氨酸(Dmt),同時(shí)以苯丙氨酸為原料通過(guò)格氏試劑延長(zhǎng)氨基酸骨架,金屬氧化等方法合成并拆分出含有雙手性原子的α-羥基-β苯丙氨酸(AHPBA),用于具有鎮(zhèn)痛活性的先導(dǎo)化合物及其衍生物的合成。首先在計(jì)算機(jī)分子對(duì)接的輔助下,我們通過(guò)液相合成的多步反應(yīng),分別將內(nèi)嗎啡肽-2序列中的Phe3與Pro2用α-羥基-β擬肽、非天然氨基酸進(jìn)行替換,共合成了8個(gè)含有α-羥基-β擬肽的內(nèi)嗎啡肽-2類似物。在此基礎(chǔ)上聚焦于α-羥基,對(duì)其進(jìn)行短鏈/長(zhǎng)鏈脂化、糖基化的結(jié)構(gòu)修飾,共合成了 24個(gè)衍生物。生物活性評(píng)價(jià)結(jié)果發(fā)現(xiàn):引入α-羥基-β擬肽的類似物可以不同程度保留阿片受體的親和力,同時(shí)提高酶解穩(wěn)定性;類似物結(jié)構(gòu)中Pro2用非天然氨基酸替換盡管會(huì)影響其與受體的結(jié)合,但其酶解穩(wěn)定性會(huì)進(jìn)一步提高;體內(nèi)鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)9a與內(nèi)嗎啡肽-2相比,雖然ED50升高但鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間也更長(zhǎng);此外,Aib替換Pro2后得到的9f,其δ受體結(jié)合能力大幅提高,在體外功能性實(shí)驗(yàn)中也表現(xiàn)出明顯的δ受體拮抗作用,是一個(gè)潛在的δ受體拮抗劑。對(duì)于脂化、糖基化衍生物的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn):α-羥基位置的脂化衍生物不僅可以保持一定的受體結(jié)合能力,且對(duì)酶穩(wěn)定性高,符合外周給藥的要求,脂溶性和透膜能力均有不同程度提高;糖基化衍生物對(duì)雖然阿片受體結(jié)合能力較弱,透膜能力提高不明顯,但在體內(nèi)代謝中更為穩(wěn)定。我們將開(kāi)發(fā)的脂化、糖基化方法應(yīng)用到早期發(fā)現(xiàn)的具有鎮(zhèn)痛活性的先導(dǎo)化合物26的結(jié)構(gòu)修飾中,分別針對(duì)其羥基、N末端,共設(shè)計(jì)合成了三種衍生物。生物活性評(píng)價(jià)結(jié)果發(fā)現(xiàn)α-羥基和N端的脂化衍生物不僅可以一定程度保持受體結(jié)合能力,且透膜能力有不同程度提高。體內(nèi)鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)N末端脂化衍生物28在外周給藥后表現(xiàn)出了一定鎮(zhèn)痛活性,是一個(gè)潛在的酶解穩(wěn)定性高可透過(guò)血腦屏障的鎮(zhèn)痛化合物。類藥性化合物庫(kù)的構(gòu)建是新藥研發(fā)以及先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的重要環(huán)節(jié),而構(gòu)建類藥片段的關(guān)鍵技術(shù)開(kāi)發(fā)則為化合物路線的選擇以及分子多樣性的組建提供指導(dǎo)依據(jù)。該部分工作開(kāi)發(fā)了新型的2,4,5-三取代咪唑的合成方法,并在計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)的幫助下,運(yùn)用該方法設(shè)計(jì)合成了含有咪唑骨架的潛在阿片受體激動(dòng)劑。此外以烯烴疊氮為起始原料開(kāi)發(fā)了 Mn(III)催化的β-酮膦氧化物的新型合成方法。β-酮膦氧化物是Wittig-Horner反應(yīng)的底物之一,可以用于非天然氨基酸的合成。利用該方法我們合成了多個(gè)β-酮膦氧化物,為后期非天然氨基酸的構(gòu)建提供參考。
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R914
【圖文】：

阿片受體表達(dá)于疼痛調(diào)節(jié)的下行通路，包括藍(lán)質(zhì)斑和導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)區(qū)域，此逡逑外它們?cè)谶吥X、中腦和腦皮層的組織結(jié)構(gòu)中也有表達(dá)。阿片受體在這些位置的激活逡逑可以直接抑制神經(jīng)元，進(jìn)而抑制脊髓疼痛傳播（圖１．２）。１５，１６逡逑Ｃｏｒｔｅｘ逡逑Ｖｅｎｔｒａ／邐｜邐’逡逑ｃａｕｄａｌ逡逑ｔｈａ，ａｍｕｓ邐＼邐Ｄｉｅｎｃｅｐｈａｌｏｎ逡逑ｆＶ邋Ｐｏｓｓｉｂｌｅ邐，邐＾逡逑ｓｉｔｅ邋ｏｆ邋ａｃｔｉｏｎ邐＊逡逑Ｍｉｄｂｒａｉｎ邐＼＼邐邐逡逑＼邐＼＼邐Ｏｐｉｏｉｄ、逡逑Ｊ邋＼邋＼邐？ＭＯＲ逡逑Ｍｅｄｕｌｌａ邐ｊ邐？邐＝？逡逑＾邋Ｈ逡逑０＃邐、邐Ｐａｉｎ邋ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ逡逑Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ邋ｏｃｃｕｒｓ邋＼邐＾邐ｎｅｕｒｏｎ逡逑ａｔ邋ｓｐｉｎａｌ邋ｃｏｒｄ邋—￣．邐）邋ｙ逡逑ｄ逡逑Ｐｏｓｓｉｂｌｅ邋ｄｉｒｅｃｔ逡逑ａｃｔｉｏｎｓ邋ｏｆ邋ｏｐｉｏｉｄｓ邋ｏｎ逡逑ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ邋ｔｉｓｓｕｅ逡逑圖１．２介導(dǎo)鎮(zhèn)痛作用的阿片受體在體內(nèi)的分布逡逑（Ｃｉｔｅｄ邋ｆｒｏｍ邋Ｊｏｕｒｎａｌ邋ｏｆ邋Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，邋２０１４，邋４９，邋２４－４５）逡逑３逡逑

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本文編號(hào)：2790320