【摘要】：端錨聚合酶TNKS是治療腫瘤的重要靶點(diǎn),抑制TNKS的表達(dá),有利于穩(wěn)定軸蛋白(Axin)表達(dá),誘導(dǎo)β-連環(huán)蛋白(β-catenin)降解,對(duì)抗Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。本論文針對(duì)端錨聚合酶的抑制劑,運(yùn)用計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)手段,開(kāi)展了系統(tǒng)的理論研究。論文的主要運(yùn)用的研究方法是藥效團(tuán)識(shí)別、分子對(duì)接、分子動(dòng)力學(xué)、虛擬篩選和3D-QSAR,對(duì)33個(gè)四唑喹喔啉類(lèi)TNKS抑制劑進(jìn)行了深入研究。建立良好并具有高預(yù)測(cè)能力的CoMFA(q~2=0.701,r~2=0.968,r~2_(pred)=0.754),CoMSIA(q~2=0.572,r~2=0.991,r~2_(pred)=0.721)和Topomer CoMFA(q~2=0.692,r~2=0.979,r~2_(pred)=0.532)模型。通過(guò)色塊圖揭示了分子基團(tuán)的位阻作用,靜電作用,疏水作用,氫鍵受體作用對(duì)分子活性的影響。分子對(duì)接揭示了受體與配體之間的結(jié)合模式,發(fā)現(xiàn)抑制劑與殘基GLY1032之間氫鍵作用強(qiáng)弱對(duì)分子活性的影響至關(guān)重要。藥效團(tuán)特征與色塊圖,分子對(duì)接結(jié)果一致。通過(guò)篩選Zinc庫(kù)(including 8777micro-molecule structures),獲得了具有新型骨架結(jié)構(gòu)和潛在抑制TNKS活性的候選化合物TS1,TS2。進(jìn)一步對(duì)TS1,TS2進(jìn)行分子對(duì)接和分子動(dòng)力學(xué)研究確認(rèn)化合物與受體結(jié)合主要通過(guò)與殘基GLY1032的氫鍵作用以及與TYR1071的疏水作用,動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果表明化合物TS1,TS2可穩(wěn)定與受體結(jié)合,確定了新篩選的候選化合物TS1和TS2具有較好的潛在抑制TNKS活性和深入研究的價(jià)值。本論文的研究結(jié)果可以為新型TNKS抑制劑的深入研究提供有利的理論指導(dǎo)和參考。
【學(xué)位授予單位】：上海應(yīng)用技術(shù)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：R91
【圖文】：

圖 1.1 TNKS 蛋白以及配體表面(PDB code: 5DCZ)Figure.1.1 Protein and ligand surface of TNKS(PDB code: 5DCZ) 四唑喹喔啉類(lèi)抑制劑在過(guò)去的幾年中，在藥物研發(fā)過(guò)程中，雜環(huán)在設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)新的藥理活性化合起重要作用。最近引入喹喔啉和相關(guān)的雜環(huán)作為具有多種潛在生物活性的候?qū)W治療藥物。除了廣泛的藥理活性外，喹喔啉衍生物具有抗微生物和抗炎活]。此外，四唑的融合被認(rèn)為是羧酸功能的平面酸性雜環(huán)類(lèi)似物，具有增加和改善生物利用度的能力。Douglas W. T 等人合成了一系列四唑喹喔啉類(lèi)衍[19]，并發(fā)現(xiàn)了四唑喹喔啉類(lèi)衍生物在特定的腫瘤來(lái)源的細(xì)胞系中具有顯著制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。作者還針對(duì)性選擇化合物 31（如圖 1.2）做了大鼠動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)化合物 31 與細(xì)胞活性具有良好相關(guān)性，同時(shí)具有良好溶和高的靶向能力，化合物 31 憑借四唑喹喔啉分子結(jié)構(gòu)對(duì) TNKS 表現(xiàn)出優(yōu)異擇性，可作為獨(dú)特的化學(xué)類(lèi)型探針進(jìn)一步探索 TNKS 在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路

上海應(yīng)用技術(shù)大學(xué) 碩士學(xué)位論文 第23頁(yè)0.592 0.907 0.355 56.112 4 0.392 - - 0.10.441 0.737 0.586 22.388 3 0.302 0.238 0.380 0.00.572 0.991 0.121 265.454 8 0.227 0.194 0.211 - 0.537 0.936 0.295 84.281 4 0.252 - 0.249 0.00.557 0.998 0.058 934.247 10 0.289 0.283 - 0.00.555 0.999 0.048 1345.468 10 0.202 0.204 0.206 0.0

第24頁(yè) 上海應(yīng)用技術(shù)大學(xué) 碩士學(xué)位論文表示在這個(gè)區(qū)域周?chē)胴?fù)電性基團(tuán)有利于化合物活性的提高，藍(lán)色色塊表示這個(gè)區(qū)域附近引入正電性基團(tuán)有利于提高化合物活性。如圖 3.2 所示，可以看出，COMFA 的立體場(chǎng)與靜電場(chǎng)的色塊圖與 COMSIA相似。 Topomer CoMFA 中 R1 和 R2 周?chē)牧Ⅲw場(chǎng)和靜電場(chǎng)，分別如圖 3.6示，顏色的含義與 CoMFA 相同。 對(duì)比分析圖 3.2，可以發(fā)現(xiàn) Topomer CoMFA立體場(chǎng)靜電場(chǎng)的色塊圖與 CoMFA 和 CoMSIA 模型相同。

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前1條

1 顧娟;王學(xué)東;潘兆麟;黃利華;;Wnt信號(hào)通路與腫瘤的研究進(jìn)展[J];國(guó)際腫瘤學(xué)雜志;2012年11期

本文編號(hào)：2770251